武则天称帝时66岁，70多岁时依然容颜不改，精力旺盛。74岁时吃“长生药”，谋求通过道家养生之法，超越世人而达到长生不老。
但武则天终究还是人。当病魔一次次降临之后，她也不能不觉察到自己的局限，这必定使她感到惶恐。她虽然仍在竭力地兼用佛道来谋求长生，但也不能不更加用心地安排后事。
武则天令皇太子改从武姓，并召集皇太子、相王、太平公主与梁王武三思、定王武攸宁等人，在明堂举行誓言大会，昭告天地，将永远和平共处。接着，武则天又煞费苦心地安排原来的李家与武家通婚，以便亲上加亲，不至于在自己死后兵戈相见。
武则天显然是个很重情感的女子，在她身体衰弱的时候，她的两位情人张易之、张昌宗受命主持朝政大事，成为炙手可热的人物。但二人都是没有功德之人，又贪赃枉法，甚至要挟制太子，以致犯了众怒。武则天一味包庇，使朝政出现了更大的危机。终于，神龙元年（705年）正月，在武则天又一次病重时，朝廷中发生了政变。
癸卯日这一天，宰相张柬之、崔玄ビ胱笥鹆纸军桓彦范、左威卫将军薛思行等，帅左右羽林兵五百余人至玄武门，作为政变的主要力量。
另遣左羽林大将军李多祚、右羽林大将军李湛以及内直郎、驸马都尉安阳王同皎等人一起到东宫迎接太子。两支人马到玄武门会合，然后斩关而入，直奔武则天所在的迎仙宫。
见到张易之、张昌宗，张柬之二话不说，将其二人斩首。政变将兵到达武则天所寝的长生殿，将宫殿团团包围。
武则天惊起，问：“乱者谁邪？”外面高声回答：“张易之、昌宗谋反，臣等奉太子令诛杀，恐有漏泄，所以不敢事先告知。现在率兵进宫，罪当万死！”
武则天见到太子，有点不相信儿子有此胆量，就说：“是你吗？小子既诛，你可返回东宫！”太子不敢回答。
桓彦范上前一步，说：“太子怎么可以返回！当初天皇将爱子托付陛下，如今年龄已长，久居东宫，不合情理。天意人心，均久思李氏。群臣不忘太宗、天皇之德，所以奉太子诛杀贼臣。愿陛下传位太子，以顺天人之望！”
在这样的情况下，武则天被变相地软禁起来，她被迫传位于太子，并移宫于上阳宫。虽然她的儿子――新皇帝仍然率群臣请安，并尊奉她为则天大圣皇帝，但武则天内心的滋味肯定非常不好受――最热衷于权力的武则天做梦也没有想到自己会有这样的结果。这是对她最致命的打击！
不过，人世间的事确实不好琢磨。就像禅宗之顿悟一样，经过最致命的打击后，武则天虽已气息奄奄，但这位一生与佛有缘的女子，却在弥留之际悟通了人生。回首一看，自己的一生显然多在偏执当中，所谓的“圣神皇帝”也不过是过眼烟云。
她感觉有点累了，她想要安息，重新做回李家的媳妇。
所以，她在临终遗嘱中善意地宽恕了以前的政敌与情敌，指定自己要与先皇合葬，不再做皇帝而要重新当李唐的皇后。
由于这一遗嘱，武则天的灵柩在儿子中宗皇帝的亲自护送下返回长安，与唐高宗合葬于乾陵。安葬仪式上宣读的《则天大圣皇后哀册文》中，武则天被褒扬为“英才远略，鸿业大勋，雷霆其武，日月其文”。她也因此永恒地配享李唐的太庙，受到李氏子孙的尊礼。直到唐玄宗一朝，仍加谥为则天顺圣皇后。