抗凝血药是一类通过影响凝血过程某些凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于防治血栓栓塞性疾病及其并发症。达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种新型非肤类直接凝血酶抑制剂，于2008年在欧盟获准用于全髓或全膝关节置换手术后静脉血栓的预防;2010年获得美国FDA批准上市，用于减少非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防[l];2013年获我国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证。
达比加群酯是一种前药，本身没有活性，口服经胃肠吸收后，在肝脏中迅速被酯酶水解并进一步转化为有活性的达比加群(Dahigatran)，水解过程如下所示。后者通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
达比加群酯具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点，其合成受到国内外研究人员的广泛关注，己报道多条合成路线。本文综述了达比加群酯的合成方法。
1达比加群酯的合成方法
1. 1直接合成法
Haul等最先合成了达比加群酯，并发现它的优异抗凝作用。其合成路线是以肖基4-氯苯甲酸(2)为起始原料，首先与甲胺水溶液缩合得4-甲氨基-不肖基苯甲酸再经氯化亚飒。
达比加群酯的合成路线氯代，然后与氨基)丙酸乙酯缩合得3-(4-(甲基氨基)一不肖基W-(毗咙2长基)苯甲酞氨基)丙酸乙酯(6)。化合物6经把碳催化氢化得3- [(3氰基4一甲基氨基苯甲酞)毗咙2基氨基]丙酸乙酯(7)，后者再经N-( 4债氯基苯基)甘氨酸(8)酞胺化，然后闭环得到氰基化合物9，化合物9相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液处理，发生Pinned反应制得眯类化合物10，然后与氯甲酸正己酯(11)缩合制得达比加群酯(1)。该方法的优点是操作简便、条件温和、成本较低，缺点是制备酞氯需使用二氯亚飒，成眯反应需要通入干燥氯化氢气体，两者具有强腐蚀性和刺激性，后处理麻烦且污染环境。此后的一些合成方法基本上都是在此基础上进行改进而得到的。
1. 2成盐法
由于合成路线1的中间体都需要柱色谱分离，不能满足大规模工业生产的需求，又由于化合物6,9,10都具有一定的碱性，所以对上述中间体进行成盐纯化。如下所示，化合物4和5酞化后，制成化合物6的盐酸盐化合物6t用连二亚硫酸钠还原后得中间体7，再与化合物8缩合、闭环、加入草酸成盐得化合物9，然后依次同饱和氯化氢的乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液反应得化合物10的盐酸盐化合物10，最后与氯甲酸正己酯(11)缩合制得达比加群酯。
程青芳等将化合物，用复合催化剂催化水合阱替代连二硫酸钠还原，反应时间由10h缩短至2h，用乙酸乙酯萃取产物进行后处理，避免了柱色谱纯化，收率由65%提高至86 %;同时选用廉价的DIEA替代昂贵的}或HOST及EDCI制得化合物9，向化合物9粗品的乙酸乙酯溶液中滴入丙二酸的乙酸乙酯溶液，搅拌0. 5h抽滤得化合物9的丙二酸盐化合物9，收率76 %。
1. 3嗯二哩保护法
在合成路线2中，多种中间体的纯化避免了柱色谱分离，操作方便，并且能够获得高质量的目标产物。但是在化合物9合成化合物10的过程中依然使用了大量强腐蚀性的氯化氢气体，生产操作复杂，为了避免此问题，勃林格殷格翰公司发明了制备眯类化合物的替代方法A哩保护法。如左下所示，4接又基苯甲睛(12)与盐酸轻胺和乙醇钠反应得4接又基节氨肪(13)，再依次与乙醇钠和碳酸二甲酯( DMC )反应制得嗯二哩琳酮化合物14，再和澳乙酸乙酯反应，得仲胺类化合物15，经碱水解、与化合物7缩合得苯并咪哩类化合物17，经把碳催化氢化后与乙酸或对甲苯磺酸成盐得化合物18或19，在碱性条件下与氯甲酸正己酯(11)反应制得达比加群酯。此合成路线的优势是避免了使用强腐蚀性的氯化氢气体，缺点是操作步骤繁杂，需要进一步研究以适用于工业生产。
以上合成路线的最后一步都使用了不稳定的氯甲酸正己酯(11)，而在生产化合物11的过程中需要使用剧毒物质光气或三光气，该生产操作带来潜在的危险，辛见发现如果用性质稳定的一甲酸己酯(20)代替化合物11，会给生产带来极大的便利。
1. 4收敛性合成法
Frieda等报道的合成工艺如下所示，4氰基苯甲眯(21)和化合物11反应制得酞眯类化合物22，化合物7和氯乙酸(23)缩合成苯并咪哩衍生物24，化合物22和24反应制得达比加群酯，此路线改用新的起始原料，用卤代乙酸或卤代乙酸配来合成化合物24，替代了偶合剂，更有效地合成了达比加群酯，节省了成本，并且此路线为收敛性合成收率高。
2展望
目前临床上应用最广泛的口服抗凝药华法林尽管疗效确切，但其治疗窗窄、需要频繁的血液监测来调整剂量、与多种食物或药物存在相互作用从而使其在临床应用上受到限制[[I]。近几年中许多新型的口服有效的抗凝血药物己经开发出来，其中达比加群酯作为新型直接凝血酶抑制剂，有固定剂量服用、无需剂量调整及实验室监测、药物相互作用少等优点，成为抗凝药物研究的重大进展，随着研究的深入，其应用范围也会不断扩大，它的诞生将终结华法林时代。因此采取不同思路来设计达比加群酯的合成路线，开发高产率、低成本、低污染的制备方法将拥有广阔的前景。