毕业论文
1 糖尿病心功能不全发病机制
DM并发心功能不全的机制10分复杂，除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化外，还可能与糖尿病性心脏损害有关。包括：①糖尿病性心肌病变；②糖尿病性微血管病变，发生微循环障碍；③糖尿病性自主神经病变，出现心脏神经原性调节障碍；④出现心肌生物电活动障碍，发生心律失常或猝死。此外，DM患者高动力循环、循环血容量增加，也是有发HF的重要因素。
1.1 糖尿病性心肌病 1.1.1 心肌代谢和内分泌因子异常 2型DM胰岛敏感性降低，导致心肌糖、脂肪酸代谢异常。心肌细胞糖利用受损，导致脂肪酸代谢增多，进而增加心肌氧耗，出现缺血心肌能源不足；此外，丙酮酸脱氢酶受抑制，导致糖和丙酮酸利用受损、乳酸堆积；高血糖导致脂质酯化，有毒性的脂质中间代谢产物堆积（脂毒性），干扰线粒体ATP的生成和细胞内钙离子的稳态，引起心肌损害、细胞凋亡，进而心肌功能障碍。此外，高血糖增加氧化应激和促进糖基化进程。P53蛋白的糖基化导致血管紧张素II合成激活，进而促进细胞凋亡和坏死；而且醛固酮可促进间质纤维化。高血糖也能够激活蛋白激酶CβII途径，进而促进心肌坏死和纤维化。 1.2 糖尿病性微血管病变 1.2.2 糖基化终产物(AGE)增加 AGEs使血管通透性增加，通过细胞因子增殖作用，促进血管壁基质蛋白合成增多，基底膜增厚；如糖化后的纤维蛋白在组织中沉积，引起血管管腔狭小、血流淤滞，甚则微血管闭塞而发生糖尿病微血管病变。己糖胺通路 1.2.4 蛋白激酶C(PKC)激活 目前认为，PKC激活是糖尿病血管损伤的共同通路。高血糖使组织细胞内2酯酰甘油(DAG)增多，激活PKC；AGEs与其受体相互作用激活PKC；氧化应激及游离脂肪酸等激活PKC。PKC通路的激活导致细胞内信号通路的改变及血管功能的障碍，促使糖尿病微血管病变的发生和发展。
1.3 糖尿病心脏自主神经病变
心脏自主神经病变导致自主神经调节障碍和心肌功能障碍，使DM病人存活率下降44%~85%。研究发现，DCM早期心脏迷走神经末梢受损害，表现心脏交感神经张力相对占优势，心率常常偏快；晚期，心脏迷走神经和交感神经末梢均受损害，而心率不快且心率变异性减低，这是DM病人在应激状态下容易发生猝死的重要原因。心脏β肾上腺素能兴奋性增强，诱发心肌细胞肥厚，间质纤维化，从而降低心肌功能并伴有心肌细胞的凋亡。心脏自主神经病变也可解释DM的无痛性心肌梗死。
2 糖尿病心功能不全临床特点
2.1 DCM危险因素 年龄大、糖尿病病程长、血糖控制不佳、合并高血压及DM并发症多者，DCM发生率高。应激状态（酮症和感染）下更易发生HF。微量白蛋白尿是DM合并心血管疾病的危险因素，也是HF的危险因素。舒张功能障碍的严重程度和HbA1c水平相关，可能的原因是AGEs导致的ROS生成，进而导致心肌胶原沉积和纤维化。ECG左室肥大是预后不良的指标。
2.1 实验室检查 2.2.2 舒张功能不全 超声心动图是最常用的评价方法。包括舒张早期峰值血流速度（E）、舒张晚期峰值血流速度（A）、E/A比值、E峰减速时间（DT）和等容舒张时间（IVRT）。
2.2.3 B 型钠尿肽（BNP）或N-端B型钠尿肽原（NT-proBNP）增高 主要由心室合成，当心室容积增大或室壁张力增高时由心室肌细胞快速合成并释放入血。血浆NT-proBNP或NT-proBNP水平升高，与舒张功能障碍呈正相关，且独立于心室肥厚，是诊断舒张心力衰竭的理想指标之1。
2.3 临床特征
DCM早期呈无症状性舒张功能障碍，1旦出现心力衰竭，常以急性左心力衰竭（舒张性心力衰竭）为主；晚期心室腔扩张，出现慢性充血性心力衰竭，顽固心力衰竭和（或）猝死更为常见。
3 DM患者中HF的预防及治疗
3.1 多种危险因素的综合控制 对DM患者高血糖、高血压及血脂紊乱进行强化治疗，已显示可使糖尿病微血管疾病和大血管疾病进展的风险降低了40%~60%。 3.1.2 血压控制 UKPDs研究显示，严格控制血压可使HF发生率降低56%（p=0.0043）。强调血压达标，建议DM病人<130/80 mm Hg，伴肾病（尿蛋白>1g/24h）或CVD时应 <125/75 mm Hg。为达此目标，常需3种以上药物联合。ACEI、ARB 和长效钙拮抗药是首选药物。Opie等荟萃58 010例高血压治疗4年，ACEI和ARBs减少新发DM 20%，钙拮抗药减少16%；而β受体阻滞药和利尿药增加新发DM，是对照组的4倍。替米沙坦具有PPAR-g激动药作用，除降压外还可改善胰岛素抵抗。 3.2 亚临床DCM的防治
许多因素都与亚临床DCM有关，包括代谢紊乱、纤维化、血管内皮功能紊乱和自主神经病变，这些似乎都是治疗目标。
3.2.1 抗纤维化治疗 心肌纤维化是糖尿病性心肌病的重要病理改变。ACEI和醛固酮受体拮抗药已用于高血压心脏病心肌纤维化的治疗。接受ACEI治疗的DM病人获得了生存率的益处，在EPHESUS试验醛固酮拮抗药依普利酮用于DM心肌梗死后HF病人同样获益，可能与该类药的抗心肌纤维化有关。 3.2.3 糖基化终产物（AGEs）抑制药 能抑制组织生长因子(TGF-β、CTGF、VEGF等)表达和细胞外基质蛋白(纤维连接蛋白和层黏蛋白)表达，减轻肾小球基底膜的增厚和系膜增生。药物4氢噻唑衍生物OPB-9195，可抑制AGEs形成、阻断肾小球硬化及AGEs在肾小球中的沉积。处于研究阶段的抑制药还有ALT-946，ALT-462和ALT-486等。AGEs中和抗体也是1种有效的治疗。
3.2.4 己糖胺途径（HBP）抑制药 中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白1，抑制细胞己糖胺通路。体外试验证实能抑制系膜细胞己糖胺通路关键性限速酶（GFAT）的活性；体内试验也显示可抑制糖尿病大鼠GFAT的活性。尚缺乏大规模临床实验证据。 3.2.6 蛋白激酶C（PKC）抑制药 PKC-β亚型主要参与糖尿病微血管病变的发病，ruboxistaurin（RS，商品名：Arxxant，先前称LY333531）是PKCβ特异的抑制药。多个随机、双盲、安慰药对照临床研究表明，Arxxant改善、延缓甚至逆转糖尿病视网膜病变、肾脏病变，并能改善糖尿病神经病变。
3.2.7 交叉连接蛋白破裂药应用 血糖控制差与DM心血管并发症及亚临床心功能障碍有关，AGEs的生成是重要因素；AGEs受体激活可产生1系列促纤维化和促凋亡过程。给予交叉连接破裂药（alagebrium chloride），破坏糖基化蛋白之间的连接，可减少动物III型胶原的沉积，减低左室僵硬度。在人体小规模研究显示，alagebrium可改善舒张功能，降低充盈压（E/E′）。
4 心力衰竭治疗
4.1 ACEI/ARB
ACEI降低DM合并HF的发病率和病死率与非DM患者相同。除非有禁忌或不能耐受，DM合并HF者均应使用。HOPE研究表明，心力衰竭的发病率降低33%，新发2型糖尿病风险降低44%，也可抑制DM肾病的进展。ARB预防HF及死亡的作用与ACEI相似，不能耐受ACEI者可用ARB替代。LIFE研究显示，氯沙坦可使DM合并高血压左室肥厚患者HF住院率降低41%（P=0.013）。坎地沙坦可减少HF患者新发DM的发生率。
4.2 β受体阻滞药 4.3 醛固酮受体拮抗药
HF时醛固酮水平增高，醛固酮促进纤维化及HF进展。RALES研究在症状性HF及LVEF≤35%的患者，应用螺内酯治疗死亡率降低50%（P<0.001）。EPHESUS研究显示，应用依普利酮治疗的患者死亡率下阵15%（P=0.008）。RALES试验没有DM亚组人群单独报道，但EPHESUS试验证实DM和非DM患者同样获益。近期研究显示，醛固酮受体拮抗药还可减少DM患者尿蛋白的产生，延缓肾病进展。
4.4 钙拮抗药
有抗高血压和抗动脉粥样硬化作用，能减少无痛性心肌缺血发作，对有高血压、心肌缺血发作的糖尿病合并HF患者可选用。宜选用不引起反射性心动过速和儿茶酚胺增高的血管选择性和长效钙拮抗药（如氨氯地平、非洛地平等）。
5 降糖药物对糖尿病性心血管疾病的影响
5.1 口服胰岛素促分泌药
常用有磺脲类：格列苯脲（优降糖）、格列齐特（达美康）、格列美脲（亚莫利）和非磺脲类：瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（糖力）。
磺脲类促分泌药：磺脲类与β细胞膜上磺酰尿受体结合，引起ATP敏感钾通道（KATP通道）关闭和细胞膜去极化。这将依次开放电压-门控钙通道，导致钙离子内流和胰岛素颗粒后续分泌。KATP通道有2个亚单位：磺酰尿受体和苯甲酰胺受体。格列苯脲存在磺酰尿和苯甲酰氨结合位点，能同时与胰腺β细胞和心肌细胞相互作用；而格列齐特、格列美脲仅有苯甲酰氨结合位点，只结合胰腺β细胞。有证据表明，格列苯脲对缺血心肌有影响，治疗后左室射血分数明显减低，室壁运动得分指数显著恶化。新1代磺脲类（格列齐特，格列美脲）治疗DM病人，其AMI死亡率与非DM病人相似；而格列苯脲治疗后AMI死亡率增高，这种差别最近由FAST-MI研究进1步证实。
非磺脲类促分泌药：如瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（糖力）的心血管影响报道尚少。
5.2 口服胰岛素增敏药&n
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