1914年，王卓然在奉天读书时，加入基督教青年会，与梅佛光、吴竹村、阎宝航、杜重远、卢广绩、王化一等人相投契。他们倡导新文化，成为沈阳地区思想启蒙运动的先驱。同样是在青年会，王卓然初识了小他8岁的张学良。王卓然在一篇文章中谈到那时的印象：
如用近代心理学的智慧测验来测验他，他的智慧系数一定很高，因为了解迅速，记忆坚强，常识异常丰富，是非善恶之心，特别清楚，人生观更非常豁达。但是不拘小节，青年时代很多风流趣事，与浪漫生活，所以未被富贵环境毁坏者，他承认得利于基督教青年会。当时沈阳青年会总干事名普赖德，是个美国朋友教徒，乃一极端和平主义者，诚笃动人。张时方十五六岁，与之交善，受其感化颇深。我与张之认识，即始于青年会的乒乓球台上。他承认吃了聪明的亏，所以他自撰一联以自嘲曰：“两字听人呼不肖，一生误我是聪明”……（摘自《张学良到底是个怎样人》，见《王卓然史料集》）
王卓然与张学良都深受酷爱和平，崇尚济世救人的沈阳青年会总干事普赖德的影响。也许正是这个机缘，若干年后，王卓然得以成为少帅张学良的高级幕僚和挚友。在以后的岁月里，在刀光剑影，血雨腥风的历史背景下，演绎并见证了王卓然与张学良终生撕扯不断、感人肺腑的深厚交谊。
东北易帜与“九一八”事变
1920年，王卓然考入北京高等师范教育研究科，成为来华讲学的美国著名教育家杜威（曾任美国心理学会会长，哲学学会会长）的及门弟子。1922年，王卓然由北师大毕业，归任奉天省教育厅视学。次年8月，考取官费留学，赴美国纽约哥伦比亚大学教育学院深造，获硕士学位。1928年7月，王卓然自欧洲取道苏联，回到阔别5年的沈阳。此时，日本的侵略愈加深重，东北的情形更趋危险。
就在王卓然归国的1个月前，日寇制造了皇姑屯事件，张作霖被炸身亡。而日本政府又“猫哭老鼠”，派专使携银制花圈前来吊丧，继之向张学良索要权利――东北的森林、矿产、铁路皆为对象，并劝张学良东北独立，不要与国民党合作――日本人对张学良的威逼利诱夜以继日，张学良只能把杀父之仇埋藏心底，一面力抵强敌，一面延揽人才，励精图治。
张学良得知“学识优长、操行高洁、办事亦在魄力”的好友王卓然学成归来，马上约见，说出自己抵抗日人侵逼的决心，要王卓然帮他做事。张学良当即聘请王卓然为东北大学教授、东北三省保安司长官公署咨议。不久，张学良又聘王卓然为自己子女的家庭英文教师。从此，王卓然追随张学良左右，成为张学良的得力助手。
经王卓然倡议，在东北发起成立了国际联盟协会，作为反日救亡的阵地。王卓然还联络14县公民代表，上书省议会，请愿挂旗统一，抵抗侵略，以为张学良易帜的声援。
就在张学良挂旗统一前，突然采取行动，杀掉了总参议杨宇霆和东北交通委员长常荫槐。通电称他们2人狼狈为奸，竭尽东北同胞的血汗，扩充兵工厂，延长内乱、阻碍统一，罪在不赦。王卓然在《自传》（见《王卓然史料集》）中回忆当时的情景：
记得是12月里一个冬天的早晨，我照排定的功课表，到“大帅府”教书，刚一进院内，见像戒严的样子，情形紧张。入里边，才知道昨晚发生了一幕惊人的事变，即张学良把总参议杨宇霆与东北交通委员长常荫槐请到府来杀掉了……张学良兴奋过度，一夜未眠，听我来了，立刻请我谈话，问对于杀死杨、常2人有何意见。我当时答：这不是法律问题，因为论法律，这未经合法审讯即加以处决是违法的。这实质是个政治问题，论政治，就要看你以后的作风如何，要把通电上持的杨、常的罪状，一反其道而为之。特别是这个兵工厂虚耗民财民力，在日本驻屯军的炮火射程之内，只能供内战，不能供国防。今既以这个兵工厂为杨、常应死的罪证，那么最好把兵工厂不可改造部分移到辽西，缩小规模，做成一国防性的修械厂。把现有的兵工厂改为制造农具与装修汽车的厂子。张立时接受了我的建议……
张学良按照王卓然的建议，成立东北建设委员会，并派王卓然再去欧美宣传日本帝国主义侵华野心，聘来外籍工程师改造东北兵工厂。
1928年12月29日，张学良颁布奉、吉、黑三省由北洋政府五色旗改悬青天白日满地红旗，改保安委员会为东北政务委员会，完成国内统一。
1931年“九一八”事变爆发，短短4个多月东北全部沦陷。东北大学被迫迁往北平。在张学良的支持下，王卓然与高崇民、阎宝航、车向忱等人在北平成立了“东北民众抗日救国会”，王卓然被选为执行主任委员。救国会发行爱国奖券，筹措资金，支援马占山、邓铁梅、杨靖宇等东北义勇军的抗日斗争。救国会还创办了《覆巢报》（后改为《东方快报》），王卓然任社长。该报日销量达一万多份，专载东北敌伪活动情况和义勇军抗战的消息。
“九一八”事变后，天下大骂张学良“不抵抗”，而日本反诬中国有“违约侵权”54案。当时因有国联盟约、九国公约、非战条约三重保障，南京政府以为公理可以战胜残暴，欲诉诸日内瓦说理，于是致电张学良，问这54案的内容。为了从外交上与日本斗争，王卓然建议成立了东北外交委员会，并任秘书长，专门负责收集整理、编辑出版揭露日本侵华暴行的材料，以供外交斗争的需要。在他的主持下，很快整理出批驳54案的材料。南京政府据此向日内瓦国际联盟对日本提出控诉。不久“国联”派李顿调查团来华调查，东北外交委员会向该团提供了大量资料。王卓然领导该会编辑发行《外交月报》，还编辑出版了《外交大辞典》和《东北问题丛书》等40余种书刊。
王卓然说，“此时，张学良将军对我依如左右手，我往往工作至夜间12时以后。有时我睡了，他呼我起来研究事情或吩咐工作……”
苦谏少帅戒除宿毒
1933年3月8日晚间，张学良紧急通知王卓然和端纳，说蒋介石、宋子文将由石家庄到保定与他会面，商讨抗日大计，令他2人随乘专车赶赴保定。
这时，由于热河失守，全国舆论纷纷抨击南京。张学良以为蒋此来目的，是对他面授机宜，调度军事，增援补械。次日晨，提前抵达保定的宋子文，传达蒋介石意旨，竟是要张辞职下野，将军事全部交给何应钦。说蒋的意思是：现在俩人在一条小船上，风浪太大，需要一个人下船休息，以便渡过难关…… 约两小时后，蒋介石的专列到达保定。蒋嘱张学良即回北平交代，两日内飞往上海，休息治病，以便早往欧洲游历。两人会见，先后不过30分钟。
张学良被迫引咎下野，决定让王卓然以东北大学秘书长身份，代行校长职务，代表他全权负责。3月中旬，王卓然接管东北大学后，即赴上海，帮助张学良料理出洋事宜。
蒋介石嘱张学良“休息治病”，实指张毒瘾日深，已经严重影响了他的正常生活。对此，王卓然介绍说：
及至（张学良）继父秉政，感觉健康为万事之本，乃决心戒除嗜好，杨宇霆为介绍日本注射药名巴比耐鲁者，谓最为有效。张急不择医，竟采用之。但愈用而注射之瘾愈深，不但误事，而且痛苦。张勉戒此药不下十数次。每次之后，皆以军政繁剧之故，需要精神，又不得不反复……
他的病瘾日深，每日打巴比耐鲁至百针以上，夜间他不睡，白日他不起，起来多在下午3时后，偶有重要宾客，得我催他再三，方始出见……我那时真是张的良师益友。我婉劝他不听，乃想些机巧的方法暗中破坏，张似乎也觉察，但也原谅我的苦心，未加责备……（见王卓然《自传》）
张学良下野出国前，住在上海巨赖达路北杜月笙原开轮盘赌的大厦。这时在他左右的，除了老婆孩子与女友赵q（赵四小姐），只有王卓然和端纳2人。王卓然在《自传》中，详细记述了施行苦肉计，力谏张学良戒毒的过程：
我到后，端纳邀来宋子文，商议给张戒针出洋问题。宋子文介绍上海疗养院院长米勒博士来诊视……由我偕端纳去向张报告请米勒戒针的决议。张此时正在自动试戒，即减针戒法，由400针减到200针，再由200针减到100针，依次递减。过去这样试验多次皆失败了。他正晕晕沉沉，我与端纳报告他之后，他半晌无言，久而后说“你们这办法我不同意，还是让我自己戒吧！我怕痛苦，我更怕你们眼见我的痛苦。”端纳与我站了许久，叹息而退，端纳说：“王先生，你特意由北平来，还是你想办法吧！”我想了想，只有一条“苦肉计”了。我于是召集了他两子一女，同雍医生、谭副宫，告诉他们这个苦肉计是下跪，跪着要他应允请米勒博土来戒针，不答应时，永跪着不许起来。我领着他们一齐进入他的卧房，我说：“副司令！你不是有家仇国难在身，决心要复土还乡吗？那么你必痛下决心戒除你的嗜好，东北三千万父老兄弟都在希望你，全国爱护你的人民都在希望你，你的几十万部属也都在希望你，我们现在代表他们向你请命，我们给你跪下了，不答应戒针，我们是不起来的！”我这样沉痛地说了，他的儿女与忠诚的仆人、谭副官都哭了。张本是个富于感情和热血的人，我们在他的床头跪约5分钟，他睁开眼叹了口气说：“你们起来吧！我答应你们了，从明天起开始。”我领着大家欢天喜地的起来，叮咛地说：“副司令！说了话得算，不许反悔。”他说：“当然！你们放心好了，我张学良不是没骨头的人。”端纳正在楼下候消息，听到这个结果，马上打电话给米勒，通知他这个决定。米勒本订好了去香港的船票，临时退了。我因事外出两个小时回来，见楼上楼下正在准备，知道张因为米勒博士临时退了去香港的船票，情义可感，决定即时开戒，不挨到明天开始，而是3人同时戒起，即他的太太于凤至与女友赵q，皆染上瘾毒，一齐请米勒医疗。整个楼上，除了3间卧室改成病室外，还设有医药室，看护室。米勒由他的医院调来两个女看护，一个男看护。戒法是立时根绝药针，凡屋内有孔有缝有可以隐匿药毒的地方都搜索到了，知道病人心理是好留“后手”的。戒法是立时根绝药针与任何麻醉剂，以病人本身的血清来克服病人身上的污毒，用人工起泡法抽出血清，再注射到血管内。这样开始后不到10个小时，张疯狂了，于凤至与赵q也疯狂了。3个人的疯情以毒的深浅不同而表现各异，张十分的昏迷而信口呓语，破口大骂，一切蠢的野的难于入耳的言语都骂到，骂米勒，骂到他的三辈祖宗；骂端纳，骂到他的妈妈爸爸；骂我，骂到要枪毙我。我与端纳轮流值班，我管夜里，他管白日。米勒博士在最初一星期也是日夜守候，每小时皆看脉听音，除了注射血清外，还注射食盐水与葡萄糖，以加强他的心脏跳动。张就这样疯魔了一个星期才慢慢清醒过来。过
3、4个星期，张卒恢复了健康，他病中的疯言疯话他都不记忆了。在3月的下旬，我送他同端纳登船去欧洲，我回到北平来整办东北大学……
张学良的戒毒成功，无异于获得了一次新生。可以说，如果没有此次决绝的戒毒，也就没有后来的张学良，甚至也不会发生改写中国近代史的西安事变……张学良的坚忍，固然可嘉，然而，王卓然对少帅的忠忱苦谏，仁爱呵护，可谓情深谊厚，感人肺腑，功不可没。
西安事变与营救张学良
1936年3月下旬，在洛川奉命“督师剿共” 的张学良，电召王卓然到西安，然后用飞机接去洛川。他告诉王卓然，东北军与红军作战，很短的时间就损失了两个半师。共产党的口号是抗日救国，帮助东北军“打回老家”。东北军一听到这个口号，不是弃械逃走，就是缴械投降。如果继续剿共，自己就成了孤家寡人的光杆司令。再者，没了军队，又如何打回老家？又说，他已清楚地认识到蒋执行的“安内攘外”政策是错误的，不合民心，将会亡国。应当把这政策倒转过来，改为“攘外以安内”，共同抗日。他问计王卓然，怎样破解这个难局。
洛川是个荒僻的小城，司令部内别无他客，公事也少。张学良与王卓然白日也谈，晚上也谈，吃饭也谈，这样谈了3天。然而，王卓然此时也苦于没有更好的办法贡献给少帅。
到了5月，张学良又电约王卓然去西安。王卓然一到，张学良就要他交卸东北大学，说身边缺一个可靠的人，要王卓然接替米春霖作办公厅主任。鉴于当时东北大学难以消弭的学潮和西安复杂的政治情势，王卓然以不胜重任为由，辞谢了委任，转而请张学良资助他去欧洲研究民族复兴问题。王卓然的请求得到了批准。
但是，正当王卓然在北平交卸东北大学，准备出国考察之际，12月12日，张学良、杨虎城突然发动了震惊中外的西安事变。王卓然13日一早闻讯，便立即将出国事宜作罢，命《东方快报》改版，用大字标题头条刊出：“抗日救国，举行兵谏，以息内战”。这是当时唯一用“兵谏”报道西安事变的报纸。在收到西安通电后，又马上安排《东方快报》公开报道西安事变真相，并翻印张、杨8项主张，广为散发。在救国会的安排下，王卓然还与于毅夫赶往保定，劝说东北军53军万福麟出兵郑州，保住西安外围大门，以策应张、杨，未果。 12月25日下午，王卓然闻悉蒋已接受全部条件，张学良亲送蒋返宁被囚，十分震惊，连夜写成《张学良到底是个怎样人》，历陈张学良拥护统一，抗日救国，以及主张改 “安内攘外”为“攘外安内”的赤诚与苦心，为张学良的兵谏作有力辩护。书成，初印3000册，在北平发行。王卓然自带200册，直赴南京散发。
12月30日午间，王卓然到达南京。这天上午，对张学良的军法会审已经开庭。为了营救张学良，王卓然接连拜访戴笠、刘健群，以及军法会裁判长李烈钧诸人，为张开脱求情。
张学良那时的心理是自信必死，他让赵四小姐捎出他的遗嘱交给王卓然。王卓然将其遗嘱立即寄往北平，再用电报发往西安。不料东北军见了遗嘱，异常激动，竟闹出2月2日杀死军长王以哲事件。
张学良被押送奉化雪窦寺幽禁。何柱国电约王卓然一同到奉化见张，商讨东北军善后之计。15年后，王卓然回忆起来，仍然往事历历在目，感慨万端。
进了雪窦寺，天色已黑，警戒森严，因为事先说有南京电话关照，也使得入见。看守张的是蒋派的亲信、戴笠的特务名刘乙光，他准许何柱国先见张，谈约1个钟头。张召我，对我备述了他的苦心，前前后后有许多心事，以一吐为快……
关于东北军在西北的善后，张对我及何柱国的指示是万分的诚恳而坦白，句句以抗日救国为念，我至今想起，不觉热泪盈眶……他说10年内战，使东北已亡，华北继之，若再自相残杀，国家民族将万劫不复……他说他如不死，得这个不自由的机会，休息休息、读读书、养养气，塞翁失马，安知非福呢……
孰料，雪窦寺一晤，竟是王卓然与张学良将军的人生永诀。在以后的岁月里，为了使张学良重新获得自由，王卓然真是想尽办法，用尽心力，从未放弃。王卓然在重庆任国民参政员期间，利用各种场合，一再呼吁恢复张氏自由。当年中央社记者赵浩生和后任香港文汇报副总编辑的曾敏之，都对王卓然这种感人至深的行为有过报道。
“文革”后期，王卓然利用从秦城监狱保外就医之机，两次给老友何柱国写信，探求如何致函周恩来总理，借美国务卿基辛格访华之机，请其帮助疏通台湾，安排张学良去美国就医探亲。
病榻弥留之际，王卓然对幽居台湾隔海相望的张学良，仍是牵牵念念，至死不能释怀。
张学良将军移居美国之后，得知王卓然已于“文革”后期辞世，不胜唏嘘。耄耋之年的少帅多次躬身濡墨，为王卓然墓碑、《王卓然史料集》和王卓然故居题词――然而，这一笔一笔蕴情含泪的字迹，又如何能够排遣老人胸中对亡友故交的不尽思念……