[摘要] 目的 研究儿童清肺糖浆的最佳生产工艺条件。 方法 对剂型选择、提取工艺路线及制剂工艺技术等方面进行考察。 结果 儿童清肺糖浆的最佳生产工艺条件为取处方量橘红、炒紫苏子、紫苏叶、薄荷、前胡、石菖蒲等6味药加12倍量水浸泡3 h后，用水蒸气蒸馏法提取3 h，收集挥发油，药液滤过，备用。其余黄芩等16味药加8倍量水提取3次，每次1 h，药液滤过。全部药液合并后，减压浓缩至相对密度1.03～1.05（40～50℃），放冷，滤过。滤液加入蔗糖600 g，山梨酸钾2 g，对羟基苯甲酸乙酯0.2 g，加热搅拌使溶解，煮沸30 min，放冷，滤过。取挥发油用少量乙醇溶解后加入滤液中，充分搅拌，加入纯化水至1000 ml，搅拌均匀，分装成瓶，即得。 结论 优选的儿童清肺糖浆生产工艺，既保证了产品质量，又适合儿童服用，并降低了生产成本，适合于工业化大生产。
[关键词] 清肺糖浆；正交试验；生产工艺；儿童
[中图分类号] R461 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）02（b）-0007-04
Study on preparation technology of Children technology research
GUO Jin-jia1，2 DANG Xiao-wei3 LI Jun1，2 ZHANG Guang-xing1
1.Jingfukang Pharmaceutical Group Company Limited，Hebei Province，Chengde 067000，China；2.The New Excipients of Traditional Chinese Medicine Engineering Research Center of Hebei，Hebei Province，Chengde 067000，China；3.Chengde Nursing Vacationgnal College，Hebei Province，Chengde 067000，China
[Abstract] Objective To study on optimum technological conditions for Clearing Lung Syrup for children. Methods The extraction technology， preparation sel
ection and pharmaceutical technology were studied. Results The preparation method for Clearing Lung Syrup for children inclusion complex was got prescriptions of dried tangerine peel， roasted perilla seed， folia perillae acutae， mint， common hogfenneI root， rhizoma acori graminei with the amount of water or 12 times，and the soaking time was 3 h then extracted by wet distillation for 3 h.Volatile oil was collected and the extraction fluid was filtered to reserve. The other 16 herbs was extracted three times in water 8 times， filtrated， and the filtrate was combined with the former. The mixed decoction was concentrated to 1.03～1.05（40～50℃），set cold， filtrated， and was ensiled with suger 600 g，potassium sorbate 2 g and ethyl P-Hydroxybenzoate 0.2 g，heated and stirred， boiled for 30 min， set cold， filtrated. Volatile oil was dissolved by a few ethanol with efficient stirring， add provision to purify water volume of 1000 ml， juice， filtering， rebottling into small bottles. Conclusion The optimal processing condition not only can ensure the product quality and its suitable for children patients but also reduce cost. It apply to industrial production.
[Key words] Clearing Lung Syrup；Extraction technology；Production process；Children
儿童清肺糖浆系儿童清肺丸改剂型品种，儿童清肺丸为《中国药典》一部收载品种，由麻黄、炒苦杏仁、石膏、甘草、蜜桑白皮等22味中药组成，具有清肺、解表、化痰、止嗽之功效[1]。现代药理研究表明，儿童清肺丸具有抑菌、解热、抗炎、镇咳、化痰的药理作用[2]。原丸剂剂型为全部药材细粉直接入药，有效成分释放慢，生物利用度低，且味苦、辛辣，入口难咽，使儿童难以接受。儿童清肺糖浆是在原剂型的基础上，经合理的提取纯化工艺，制成糖浆剂剂型，具有口感好、见效快、生物利用度高等特点，儿童服用方便，易于接受。因此，研究儿童清肺糖浆的工艺生产路线具有一定的应用价值。
1 仪器与试药
多功能提取机（武汉制药机械有限公司），高效液相色谱仪SPD-M10AVP（日本岛津公司生产），黄芩苷对照品（中国药品生物制品检定所，批号：110715-200212），麻黄、炒苦杏仁、石膏等药材由颈复康药业集团有限公司提供，均由颈复康药业集团有限公司王春民总工程师鉴定，符合《中国药典》2010年版一部有关规定，水为二次蒸馏水，其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 提取工艺的研究
儿童清肺糖浆中既有水溶性成分又有挥发性成分，为了更好地发挥其药性成分，将本方中橘红、薄荷、前胡等6味药材先行提取挥发油，黄芩、麻黄、浙贝母、炒苦杏仁等16味药材水提，水提液与橘红、薄荷等提取挥发油后的水溶液合并，浓缩、过滤后加提取的挥发油制成糖浆剂。
2.1.1 挥发油提取工艺的筛选 根据文献资料[3-7]，橘红、薄荷、前胡等药材含有较多的挥发油，且挥发性成分具有良好的抗炎、解热等药理作用，故应进行挥发油的提取。根据预实验结果，本方中挥发油可用水蒸气蒸馏法合并提取。水蒸气蒸馏法提取挥发油的主要影响因素为蒸馏时间，可按照《中国药典》2010年版一部附录ⅩD挥发油测定方法进行蒸馏提取。
2.1.2 吸水率考察 分别称取橘红120 g、炒紫苏子80 g、紫苏叶80 g、薄荷120 g、前胡80 g、石菖蒲120 g等6味药（处方量10倍，共600 g），加水6000 ml浸泡，隔一段时间观察浸透的程度，至全部透心时，测得时间为3 h，吸水率为284%。
2.1.3 加水量考察 分别称取橘红120 g、炒紫苏子80 g、紫苏叶80 g、薄荷120 g、前胡80 g、石菖蒲120 g等6味药（处方量10倍，共600 g，共4份），以收油量为指标，加不同量水，浸泡3 h后，水蒸气蒸馏提取挥发油至不再增加为止[2]。结果表明，加12倍量水时，提取的挥发油最多（表1）。
表1 加水量与收油量考察结果
2.1.4 提油时间考察 称取橘红120 g、炒紫苏子80 g、紫苏叶80 g、薄荷120 g、前胡80 g、石菖蒲120 g等6味药（处方量10倍，共600 g），加12倍量水（即7200 ml），浸泡3 h，提取挥发油[1]，读取不同时间的挥发油收得量。结果表明，提取时间3～6 h间，挥发油量无变化，因此挥发油提取时间确定为3 h（表2）。
表2 提取时间与收油量考察结果
2.1.5 验证试验 根据以上单因素考察结果表明，橘红、炒紫苏子、紫苏叶、薄荷、前胡、石菖蒲等6味药挥发油提取的最佳条件为：加12倍量水，浸泡3 h，水蒸气蒸馏提取3 h。据所筛选的最佳工艺条件，验证三批，收油量分别为4.42、4.55和4.46 ml，平均收油量为4.48 ml，说明所考察的工艺条件合理、稳定、可行。
2.2 水提工艺研究
根据麻黄、炒苦杏仁、黄芩、板蓝根、法半夏等16味药中主要有效成分的理化性质和药理作用，参考《中国药典》2010年版一部“儿童清肺丸”【含量测定】项下测定的指标成分，以黄芩苷的转移率作为评价指标选取加水倍量（A）、提取时间（B）、提取次数（C）作为考察的3个因素，每个因素选3个水平设计正交试验方案，进行综合评价，筛选最佳工艺（表3）。
表3 因素水平表
2.2.1 正交试验用黄芩药材的含量测定 采用《中国药典》2010年版一部黄芩药材中黄芩苷测定方法检测[1]，检测到实验用黄芩药材中黄芩苷的含量为9.408%。
2.2.2 水提取物中黄芩苷的含量测定方法 采用《中国药典》2010年版一部黄芩药材中黄芩苷测定方法检测[1]水提取物中黄芩苷的含量。
2.2.3 正交试验样品制备 根据所制订的因素水平表，准确称取黄芩药材40 g（处方量的2.5倍），其他15味药材按处方比例进行称取（每份418 g），按正交试验表实施试验，沸腾后开始计时，加热完毕，趁热滤过，滤液收集，滤渣加入相应溶剂继续提取，直至试验结束。
2.2.4 正交试验结果 正文试验结果见表4，方差分析结果见表5。其中黄芩苷转移率（%）=水提取物中黄芩苷含量/药材中黄芩苷含量×100%。
由表4中极差R值大小显示，以黄芩苷转移率作为评价指标时，各因素作用主次为C>A>B；表5中方差结果表明，C因素的影响显著（P〈0.05），以A3B1C3组合为佳。 由直观分析可以看出，K3A>K2A>K1A，故因素A中3水平为最佳；K3C>K2C>K1C，故因素C中3水平为最佳。另外由极差分析结果可以看出：RC>RA>RB，因素C是影响试验结果的最主要因素，其次是因素A，最后是B因素。加水倍数8倍与16倍，测得黄芩苷转移率结果很相近，从节省成本计，选用加水倍数8倍较为合适，最终决定的提取工艺为8倍量水提取3次，每次1 h。
表4 正交试验结果表
表5 方差分析表
F0.01（2，2）=99；F0.05（2，2）=19
2.2.5 验证试验 为确定该工艺的优劣和稳定性，据所筛选的最佳工艺条件，验证三批，黄芩苷转移率分别为85.84%、85.7%、86.09%，平均为85.88%。说明正交试验选出的工艺条件合理，稳定可行。
2.3 成型工艺研究
2.3.1 防腐剂的选择 本制剂为儿童用药，以安全性为准则，通过文献检索，比较了苯甲酸类和山梨酸类防腐剂的抗菌活性、稳定性和安全性，最终选用山梨酸类防腐剂防腐。山梨酸的水溶性差，在糖浆剂中，随着糖含量的增加溶解度下降；成盐后（如山梨酸钾）水溶性较好，因此，选用山梨酸钾为防腐剂。山梨酸类防腐剂活性有限，常与其他防腐剂合用，可产生协同作用。对羟基苯甲酸酯类防腐剂中，对羟基苯甲酸乙酯在pH 3～8范围内均有较好的抗菌活性且毒性低于苯甲酸[10]。本制剂未加辅料前pH值测定约为6，参考灭菌谱，选用山梨酸钾和对羟基苯甲酸乙酯作为本制剂的防腐剂，参考文献和试验经验确定为：山梨酸钾使用量为0.2%，对羟基苯甲酸乙酯使用量为0.2‰，符合《中国药典》2010年版规定。
2.3.2 蔗糖用量研究 取上述药液，每份200 ml，分别浓缩至一定体积，加入蔗糖一定量，加入山梨酸钾0.4 g，对羟基苯甲酸乙酯0.04 g，加热搅拌使溶解，煮沸30 min，放冷，加水至200 ml，滤过。取上述提得的挥发油约0.45 ml用2 ml乙醇溶解后，平均分成5份，加入每份滤液，搅拌均匀，即得。试验结果表明，蔗糖加入比以60%为佳（表6）。
表6 蔗糖加入比考察结果
2.3.3 最佳生产工艺条件确定 将处方药材橘红、炒紫苏子、紫苏叶、薄荷、前胡、石菖蒲加12倍量水浸泡3 h后，用水蒸气蒸馏法提取3 h，收集挥发油，药液滤过，备用。其余黄芩等16味药加8倍量水提取3次，每次1 h，药液滤过。全部药液合并后，减压浓缩至相对密度1.03～1.05（40～50℃），放冷，滤过。滤液加入蔗糖600 g，山梨酸钾2 g，对羟基苯甲酸乙酯0.2 g，加热搅拌使溶解，煮沸30 min，放冷，滤过。取挥发油用少量乙醇溶解后加入滤液中，充分搅拌，加入纯化水至1000 ml，搅拌均匀，分装成瓶，检验，得成品。
3 讨论
在挥发油提取工艺研究中，通过吸水率、加水量和提油时间考察，确定橘红、紫炒苏子、紫苏叶、薄荷、前胡、石菖蒲等6味挥发油提取的最佳条件为：加12倍量水，浸泡3 h，水蒸气蒸馏提取3 h。在水提工艺研究中，以黄芩中的主要有效成分黄芩苷的转移率为指标，并参考各工艺条件下的出膏率，进行正交试验考察，从节约能量消耗，降低成本出发，得出水提工艺的最佳条件为：8倍量水，提取3次，每次1 h。液体制剂的pH值对微生物的生长很有影响，真菌最适宜的pH值范围是4～6，细菌最适宜的pH值范围是6～8[10-13]。本制剂未加辅料前pH值测定约为6，故必须加入一定的辅料防腐；味苦微辣，可加入一定的辅料调味。蔗糖加入量、防腐剂种类和用量是影响糖浆剂质量的主要因素，其可影响成品的稳定性，另外可以掩盖药物的苦味及其他不适味道，因此对蔗糖加入量、防腐剂种类和用量进行了研究，最后确定防腐剂种类和用量为：山梨酸钾，使用量为0.2%，对羟基苯甲酸乙酯，使用量为0.2‰，蔗糖加入量为60%。通过挥发油提取、水提工艺研究、防腐剂的种类和用量研究及蔗糖用量等多项指标研究，确立了儿童清肺糖浆的生产工艺，该工艺适合工业的现代化生产。
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