一、出任外长
惨案爆发时，外交部部长黄郛当时刚好在济南，此后两天内接连三次向日本田中内阁提出严重抗议，抗议内容首述日兵挑衅及惨杀我国官兵情形，末述此事不仅是两国间之交涉，抑且违背万国公法，请迅即停止军事行动，以公正手段调查后再定办法。但是日方置之不理，继续对济南实行军事控制。
6日，南京、上海等地学生爆发了大规模的游行示威活动，并对黄郛对日交涉产生分歧。南京中央大学的学生举行反日出兵大会，上书黄郛，勉励其努力对日;上海学联紧急代表大会上海市学生联合会，则认为黄郛不善外交，擅自签字，丧权辱国，电请中央罢免。7日上午，黄郛返回首都，向国民政府报告“济南惨案”事件中日军暴行之经过，协商交涉及对付方针，决议因值重要时期，军事进展区域、外交上均需人负责。蒋介石决定派资深外交官王正廷奔赴济南调查事件真相，并负责一切外交事务。
5月14日，王正廷从济南完成事件调查后到达上海，向国内外各方说明惨案经过：“日兵此次在济南之暴行，完全系一种具体之侵略行为。惨案发生，日人应负其全责。盖自此案之根本问题而言，日人决不该破坏条约、擅自出兵山东，以侵略吾之主权，何况以重兵压迫胶济路，而直入济南城。此种悍然行动，已将日人之野心，完全暴露。……日人之伎俩，当不能尽售，且此次之出兵山东，占领济南，完全违背华盛顿会议之条约，更不能逃此公论。”
王正廷的言论将国内民众的仇日抗日情绪推向了高潮。各种抗日团体持续举行大规模的抗议示威活动，要求国民政府将外交部部长黄郛解职，并对日本采取强硬措施。重重压力之下，5月22日晚上，黄郛突然在上海向南京政府发电请求辞职，同时将原电送交上海各报发表。
黄郛辞职后，虽国民政府高层多数主张慰留，但由于黄郛去志坚定，在当时外交紧急的情况下，似乎不方便再做无谓之慰留，更应另选他人。黄郛离职后，外交部属下的第
一、第
二、第三司司长亦相继请辞。外交部各职司人员的虚空，对济案的解决更是毫无裨益。月底，宋子文便以黄郛辞职，外交重要，要求中央迅速确定继任人选。社会舆论普遍认为王正廷之前奉蒋之命，专办济案，今若出掌外交，必能收驾轻就熟之效。
此后经冯玉祥保荐，6月6日，国府议决任命王正廷为外交部部长。7日正式发布，令其速赴南京就职。14日王正廷宣誓就职，并指派稽涤生为第一司司长、周龙光为第二司司长、徐谟为第三司司长，以完善自己的外交班底。
二、住宅被毁
王正廷担任外长后，国内民众将争取国权的希望寄托其身上。但王发现事情并不是像之前的只做调查那样简单。一方面，日本依仗其强大的军事实力，希望继续通过军事交涉的方式将事件扩大，从而达到阻碍中国统一的险恶用心，对中国要求外交解决进行各种抵制、拖延，甚至要求蒋介石当面向日军代表进行道歉;另一方面，蒋介石为继续北伐，完成统一，对于济案希望以外交解决为宜，避免直接大规模军事冲突，影响统一大业。
在此期间，全国各地请愿团纷纷致电国民政府及王正廷，要求迅速解决济案。而王正廷坚决要求日本先撤军的立场，导致谈判延宕太久，从外交的角度来看，王正廷的处理方式并无不当。但济案的迟迟不能解决，加上其在谈判过程所作出的一些让步，使得国内民众获悉交涉停顿后，急切希望政府收复主权，开始渐失冷静，将斗争矛头指向了王正廷。12月6日，中央大学的全体学生向中央党部请愿，并向外交部示威，要求迅速解决济案。王正廷出面安抚学生，继续坚持“如日本不先撤军，政府绝不与其解决各案”的原则。
王氏住宅被毁发生后，舆论哗然，纷纷致电问候以示支持。15日，王正廷回到南京，蒋介石立刻邀请其会面，王正廷当场表示要辞职。蒋立即加以抚慰，表示外交部部长住宅被毁之事，已经由国府下令告诫群众，不得再有此种举动，并勉励王继续与各国进行交涉，勿抱消极态度。随即国民外交后援会发表声明挽留王正廷，海外华人团体如菲律宾的中华总商会也发来电报，表示问候支持：“希望勿为介意，尚乞贯澈初衷，再接再厉，凡于存意破坏我国主权者，尤为力争勿屈，海外侨民始终拥戴。”
得到国内外的支持，王正廷继续担任外交部长，与日本就济案进行谈判。但在蒋介石的不抵抗主义之下，济案的最终处理结果与国人期望相去甚远。客观来看，此种结果并非王正廷之本意，不能将过错全部归咎于他。王正廷在其任内开展的“改订新约”运动，还是收回了国家多项主权，为民国时期的外交事业做出了一定贡献。
三、惨遭殴打
1931年日本关东军蓄谋制造了“九一八事变”，次日下午3点，国民政府接到东北警耗，外交部立刻照会日本驻华公使重光葵，提出紧急严重抗议，请其电达日本政府，迅令日本军队停止一切行动。同时召开的紧急会议上，王正廷报告二次抗议经过。
9月20日，王正廷在中央常会上报告日军对东北的最新动态，并表示：“这一事件系日方预定计划……彼恃强横、吾以公理;彼以武力为外交前驱，吾以交涉为最后手段。吾对武力，事实上只有示弱，吾对公理，则惟有抱坚决心。”决定一面向日正式抗议，一面向国联和非战公约签字国寻求帮助，请他们主持公道。
沈阳沦陷后，南京、上海、江苏、山东各地民间团体立刻组织起了声势浩大的集会，联合成立抗日救国会，决议对日实行经济绝交，严惩私贩日货奸商，并请中央准备对日宣战、宣布对日经济绝交;同时迁怒王正廷，认为其懦弱无能，联合签署电报要求中央将其撤职查办。
23日，为示对沈阳沦陷之哀悼，全国下半旗并停止娱乐一天。上午9点，南京社会各界在市公共体育场举行反日救国大会，参加的团体成员和民众人数超过10万人，为历来所未有。会上，紧急提案党员王辟尘、罗次启、邝卓生等15人提出非常紧急案，请中央令国府，速将卖国媚日之外长王正廷撤职严办，明正典刑。提案中称：“此次日本侵占东省，我军节节退让，一切责任，均应由日本负担。此乃国际耻辱。电询外交部，王正廷复电竟称系中日军队冲突，减轻日本责任，增加我国耻辱。似此卖国媚日，实属别有肺肠。现监察院已为此事提案弹劾，此而不办，则内奸不除，国何以救？应以民众公意，请中央令国府，立将王正廷拘押，撤职严办，明正典刑，以惩官邪而谢党国。”现场民气沸腾，到达极点。会后游行时，有人主张通过萨家湾一带，王正廷知悉后，吸取了上次住宅被毁的教训，立即打电话给警察厅，要求加派一批保安队在自宅及外交部官舍，加紧保卫。同时更换了汽车号码，以免被认出而遭到围攻。
28日上午9点，中央大学学生千余人，高呼抗日救国口号，冒大雨前往中央党部请愿。国民党常委丁惟汾在二门前露天接见，对学生诸多请求，分别答复。此时中大校长朱家骅正在中央党部出席纪念周活动，学生要求朱与他们一起至外交部请愿。朱家骅开始本不愿意，但见到学生态度激烈，怕生事端，于是与学生同赴外交部。到达外交部时，王正廷正在楼上办公室接见帮办吴天放等人，于是派人去接见学生。学生们并不接受，愤激之下相拥至楼上部长办公室，当面向王正廷严重质问，言语间发生争论，学生痛愤之下，不断捶击桌面，桌面玻璃被打碎。王正廷见状，准备下楼躲避。此时又有学生数人上楼堵路，被外交部职员推下，意在保护王离开。双方于是发生冲突，相互拳足相加。王头部受伤，当即奔赴鼓楼医院治疗。而外交部职员于秩序纷扰之中，亦有被殴打者。部中会客厅的物件，也有毁坏。直到军警赶来劝阻后，混乱始告平息。
次日，蒋介石夫妇、邵力子等人前往慰问王正廷。随后蒋在答复上海各大学学生抗日救国联合会赴京请愿团要求惩办王正廷时表示，外交过失应由政府负完全责任，并非一人之事，继续对王正廷表示支持。朱家骅也因学生大闹外交部，并殴伤外长一事，引咎向国民政府提出辞职：“发生侮辱王部长及毁坏外交部公物情事，闻讯之余，恐栗万分。窃家骅身为校长，处理无方，致酿此不幸事件，应负一切责任，理合呈请钧部准予撤职，从严惩办，不胜迫切待命之至。”
虽然有着政府高层的支持、体谅和保护，但还没等王正廷从被殴中回过神来，他在上海交通大学读书的儿子王恭琛由于不愿意参加学校抗日会的一些活动，拒绝批斗其父亲，而遭到学生驱逐离校。该校学生大会还在《申报》上刊登《交通大学全体学生为‘驱逐冷血动物王恭琛’》启事，决议将王恭琛驱逐出校，并登报宣布其罪状：“望我同胞勿再与该冷血动物王恭琛为伍，以示公罚。”
四、黯然辞职
舆论的压力和家人的人身安全威胁，让王正廷身心俱创，心灰意冷，决意辞去外长职务。他随即向国府递交辞呈，坚决请辞：“正廷迩来精神疲弱，体力益衰，深维外交一职，事繁责重，际此内外交迫之秋，尤恐衰病之身，多所贻误。恳鉴下忱，惟予辞职，遴员接替，以资休养。”30日上午，国民政府在第291次会议上，鉴于国内舆论及王正廷的现状，不再适合主持外交事宜，决定批准王的辞呈，任命施肇基为新一任外交部部长，主持外交大局。