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生物药注册申报资料 生物药注册分类标准篇一
1、药品名称
2、证明性文件
3、立题目的与依据
4、对主要研究成果的总结与评价
5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献
6、包装、标签设计样稿
（二）药学研究资料
7、药学研究资料综述
8、药材来源及鉴定依据
12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准
15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料
16、样品及检验报告书
17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料
18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
（一）综述资料 １、药品名称： 汉语拼音：
命名依据：根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》 页。
２、证明性文件：
附件１ 《药品生产企业许可证》复印件。附件２ 《营业执照》复印件。附件３ 《ｇｍｐ认证证书》复印件。附件４ 《不侵权行为保证书》。
附件５ 《药品包装材料和容器注册证》复印件。
３、立题目的与依据
中药“ ”处方来自《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》 页。处方由、、、、、等十七味中药构成，其中 的作用为清热解毒、消肿散结，利尿通淋； 的作用为泻热通肠、凉血解毒，逐淤通经； 的作用为清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。
因此，具有，消肿止痛的功效。对于脏腑毒热，血液不清引起的，血淋，白浊，尿道刺痛，大便秘结，疥疮，红肿疼痛均有很好的疗效，受到广大医药工作者和患者的欢迎，市场前景广阔。所以，我们选择了这个品种,通过试验对其生产工艺及质量标准进行了研究，进一步加强了生产过程中的中间体及产品的质量控制，提高了产品的质量。
４、对主要研究成果的总结及评价：
“ ” 收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，现将各项研究工作总结如下： 4.1 工艺研究
我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用hplc法测定大黄酚的含量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%(比重为1.35,50℃),加入处方量的，减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。
4.2质量与质量标准的研究
根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》“ ”项下质量标准要求，我们对原标准项下内容进行了验证，同时在原标准基础上增加了高效液相色谱法测定“”中的大黄酚含量测定方法，以大黄酚为对照品（中国药品生物制品检定所提供），样品在与对照品相应保留时间均出现吸收峰，无阴性对照干扰，结果证明该方法灵敏、准确、快速。表1 不同厂家“”质量情况对比（n=2，mg/粒）生产厂家 公司自行试制产品
产品批号 3160036 20031101 20031102 20031103 性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩
鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应
检查 水份装量差异崩解度微生物限度 8.0%±7.0%15分钟符合规定 7.8%±7.0%15分钟符合规定 7.6%±8.0%14分钟符合规定 8.1%±8.0%15分钟符合规定
含量测定 0.207 mg/粒 0.243 mg/粒 0.245 mg/粒 0.241mg/粒
从上述表中结果可以看出，我公司研制的产品质量明显优于市面同类产品，说明我公司已完全掌握了该产品的关键工艺条件，产品质量好，质量标准可控性强，操作方便，能基本真实反映该产品的内在质量。4.3初步稳定性研究
对3批试制样品进行6个月加速稳定性考察实验，并按原质量标准及按拟定的质量标准进行检验，结果均符合规定。表明该制剂在加速实验期内质量是稳定的（具体研究见“药物稳定性研究的试验资料及文献资料”项下内容）。
５、药品说明书样稿，起草说明及最新参考文献： 5.1药品说明书样稿。
６、包装标签设计样稿 内标签（ptp铝箔）：
７、药学研究资料综述：
“” 收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，研究资料综述如下： 7.1 工艺研究
我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用hplc法测定大黄酚的量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%(比重为1.35,50℃),加入处方量的、粉减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。
7.2 质量及质量标准研究
我们对的质量及质量标准作了研究，根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》“”质量标准的要求，对本品种作了【性状】、【鉴别】以及【检查】等项目的检查测定；同时增加中大黄酚的hplc法含量测定项目，7.2.1含量测定方面：照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅵ d）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－０.１％磷酸（75：25）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。
本品每粒含大黄酚（c15h10o4）以干燥品计，不得少于0.200mg。7.2.2薄层定性鉴别方面
标准正文基本采用了原标准的鉴别方法。7.3质量稳定性方面
经对三批试制的产品作为期6个月的加速稳定性试验，并分别按原标准及拟提高的质量标准（草案）进行检验，结果均符合规定，表明该产品的质量在加速试验期内是稳定的，故拟定有效期为二年。综上所述，我公司对“ ”的研制是成功的，产品质量与质量标准均代表了同类产品的先进水平。
８、药材来源及鉴定依据： 所用药材均由 有限公司提供。
黄柏（cortex phellodendri）本品为芸香科植物黄皮树phellodendron chinense schneid.或黄檗phellodendron amurense rupr.的干燥树皮。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》251页
陈皮(pericarpium citri reticulatae)本品为芸香科植物citrus reticulata blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。
鉴定依据：《中国药典2000年版一部》148页
金银花（flos lonicerae）本品为忍冬科植物忍冬lonicera japonica thunb.、红腺忍冬lonicera hupoglauca miq.、山银花lonicera confusa dc.或毛花柱忍冬 lonicera dasystyla rehd.的干燥花蕾或带初开的花。
鉴定依据：《中国药典2000年版一部》177页
当归（radix angelicae sinensis）本品为伞形科植物当归angelica sinensis(oliv.)diels的干燥根。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》101页
乳香(olibanum)本品为橄榄科植物卡氏乳香的胶树脂。
鉴定依据：《吉林省中药炮制规范》126页 鉴定依据：《中国药典2000年版一部》316页 鉴定依据：《中国药典2000年版一部》294页
甘草（radix glycyrrhizae）本品为豆科植物甘草glycyrrhiza uralensis fisch.、胀果甘草yrrhiza iflata bat.或光果甘草rrhiza glabra l.的干燥根及根茎。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》65页
蛇蜕（periostracum serpentis）本品为游蛇科动物黑眉锦蛇elaphe teaniura cope、锦蛇elaphecarinata(guenther)或乌梢蛇zaocusdhumnades(cantor)等蜕下的干燥表皮膜。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》256页
芒硝（natrii sulfas）本品为硫酸盐类矿物芒硝族芒硝，经加工精制而成的结晶体。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》96页
赤芍(radix paeoniae rubra)本品为毛莨科植物芍药paeonia lactiflora pall.川赤芍 paeonia veitchii lynch的干燥根。
鉴定依据：《中国药典2000年版一部》125页 鉴定依据：《中国药典2000年版一部》42页
12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准： 12.1 处方：
12.2 制备工艺研究
我们以《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》“”的制备工艺为基本工艺路线，对制备工艺提取用水量进行了重点研究，确定了一个较为合理的工艺路线，情况如下： ①考察指标：工艺研究以君药大黄中大黄酚的转移率为考察指标。
②大黄酚含量测定方法：照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅵ d）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－０.１％磷酸（75：25）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。
本品每粒含大黄酚（c15h1004）以干燥品计，不得少于0.200mg。③ 提取用水量的考察
表1 不同用水量提取大黄酚转移情况表 方案编号 加水方案 大黄药材中大黄酚转移率 方案1 4：4：2 59.17% 方案2 6：4：4 71.30% 方案3 8：6：4 80.52% 方案4 8：6：6 83.14% 方案5 10：8：6 83.51% 方案6 12：10：8 83.93% 从表中数据可知：当提取用水量达到方案4的水平时，再增加用水量，大黄酚的转移率不再有显著的提高，本着保证产品质量及节能降耗的宗旨，我们认为选择方案4作为提取加水工艺是符合工业化大生产的。12.3 制作过程及工艺条件 ① 药材炮制：
乳香 按《吉林省中药炮制规范》126页
【炮制】 除净杂质，制成小块，置锅内文火炒至表面稍溶化，取出放凉。②备料：按要求洗、捡、切、干燥，天花粉、白芷粉碎过60目筛。
③提取：按处方投料，提取温度为95±2℃，一次加水量为8倍，提取时间为1.5小时；二次加水量6倍，提取时间为1小时；三次加水量6倍，提取时间为1小时。
④浓缩：浓缩温度80℃，真空度-0.09mpa，浓缩至比重为1.35（50℃）。⑤干燥：混入天花粉、白芷细粉，干燥温度80℃，真空度-0.09mpa。⑥粉碎整粒：粉碎过60目筛整粒，得半成品（中间体）。⑦包装：取上述半成品，装入胶囊，打光，包装，即得。12.4 中试情况统计
统计了3批的中试情况，即按处方生产投料，统计大黄酚的转移率、收率情况及按拟定质量标准（草案）检验含量情况，结果全部符合规定。具体情况如下表： 批 号 总处方投料量（g）大黄酚转移率 中间体重（g）成品量（粒）收率（%）大黄酚含量（mg/粒）
20031101 28740 83.10 10806 21400 99.0% 0.243 20031102 28740 83.05 10782 21300 98.8% 0.245 20031103 28740 83.12 10765 21220 98.5% 0.241 *本实验投料量按《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》 页标准中的10倍处方量。文献资料：
1、《中国药典》一部、二部
2、毕殿洲等，《药剂学》
3、姚新生等，《天然药物化学》
4、《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》 页。
5、《中国药典》一部（附录ⅵ d）
15、药品标准草案及起草说明： 15.1 质量标准
15.1.1 处方药材来源及质量标准
大黄（radix et rhizoma rhei）本品为蓼科植物掌叶大黄rheum officinale palmatun l.,唐古特大黄rheum tanguticum balf.或药用大黄rheum officinale baill.的干燥根及根茎。收载于《中国药典2000年版一部》18页。
15.1.2成品质量标准（草案）【处方】
【制法】以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30（50℃）的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩至相对密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。
【性状】 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。
【鉴别】（1）取本品内容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取大黄对照药材1g，加氯仿10ml，盐酸1ml,同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法（附录ⅵ b）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶g薄层板上，以石油醚（30～60℃）
-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
（2）取本品内容物约1g，加甲醇5ml，超声处理5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄柏对照药材1g，加甲醇10ml，同法制层对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录ⅵ b）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶g薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。
【检查】 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（《中国药典》2000年版一部附录ⅰl）。【含量测定】照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅵ d）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－０.１％磷酸（75：25）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。
测定法 分别取对照品和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含大黄酚（c15h10o4）以干燥品计，不得少于0.200mg。【功能主治】
【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。【禁 忌】孕妇忌服。【规 格】每粒装0.5g 【贮 藏】密封。15.2 质量标准修订说明
【名称】同原标准（指《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》，下同），即： 名称： 汉语拼音：
【处方】同原标准，即：
【制法】同原标准，即：
以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30（50℃）的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩至相对密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。【性状】 同原标准，即：
本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。表
1、性状观察结果 供试品批号 性状
20031101 内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。20031102 内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。20031103 内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。根据3批样品的性状观察，结果均符合规定。【鉴别】 同原标准，即：
（1）取本品内容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取大黄对照药材1g，加氯仿10ml，盐酸1ml,同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法（附录ⅵ b）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶g薄层板上，以石油醚（30～60℃）
-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
附紫外光下色谱示意图：鉴别（1）薄层层析色谱图
注：
1、供试品溶液（批号20031101）
2、供试品溶液（批号20031102）
3、供试品溶液（批号20031103）
4、大黄对照药材
（2）取本品内容物约1g，加甲醇5ml，超声处理5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄柏对照药材1g，加甲醇10ml，同法制层对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录ⅵ b）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶g薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。
附紫外光下色谱示意图：鉴别（2）薄层层析色谱图
注：
1、供试品溶液（批号20031101）
2、供试品溶液（批号20031102）
3、供试品溶液（批号20031103）
4、黄柏对照药材
5、盐酸小檗碱对照品 【检查】 同原标准，即：
应符合胶囊剂项下有关的各项规定（附录ⅰl）。表2，检查情况结果：
检查项目 20031101批 20031102批 20031103批 水分 7.8% 8.1% 8.0% 装量差异 0.464～0.538g 0.470～0.541g 0.473～0.531g 崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 细菌总数 50个/g 60个/g 40个/g 霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g 大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出
【含量测定】原标准无含量测定方法，新建高效液相色谱含量测定方法，即： 照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅵ d）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－０.１％磷酸（80：20）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml，置水浴上回流提取30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。
测定法 分别取对照品和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含大黄酚（c15h10o4）以干燥品计，不得少于0.200mg。★由于本方法为新建，故本处列出方法学考察的情况，具体试验说明如下：
1、实验仪器与材料： agilent 1100 高效液相色谱仪
色谱柱：agilent eclipse xdb-c8分析柱（150mm×4.6mm,5um）mettler toledo ag135 十万分之一天平大黄酚对照品（中国药品生物制品检定所提供）样品（有限公司提供）磷酸（分析纯）
一般用途甲醇为分析纯，流动相用甲醇为色谱纯，水为重蒸水。
2、提取条件的选择
根据《中国药典》（2000年版一部）“大黄”药材含量测定的样品处理方法，并结合加样回收率试验考察，最终确定的样品处理方法为：
取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml，超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml，置水浴上回流提取30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。
3、色谱条件的确定
通过查阅各种药学资料及中国药典（2000年版）关于“大黄”药材的含量测定方法，我们对流动相进行筛选，最终确定的色谱条件如下：
色谱柱：agilent eclipse xdb-c8分析柱（150mm×4.6mm,5um）检测波长：254nm 流动相：甲醇-0.1%磷酸溶液（75：25）流速：lml/分钟 柱温：室温
大黄酚对照品图谱
样品
阴性对照品
在该色谱条件下，对照品峰形良好，样品相应保留时间的峰形和分离度均良好，阴性对照品在相应保留时间无吸收，说明该色谱条件符合专属性的要求。
4、对照品溶液的制备
精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。
5、线性关系试验 5.1实验方法
精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的对照品大黄酚2.5mg，用甲醇定容至25ml容量瓶中，配成100ug/ml的对照品储备液，吸取储备液稀释制成浓度为40ug/ml,5ug/ml的对照品溶液。按上述色谱条件，进样，测定峰面积，以峰面积积分值为纵坐标，对照品进样量为横坐标，绘制标准曲线。5.2 线性关系结果
序 号 标准品浓度 进样体积 进样量(10-3ug)峰面积 5ug/ml 4ul 20 114.72 40ug/ml 2ul 80 432.13 100ug/ml 6ul 600 3262.54 100ug/ml 14ul 1400 7574.65 100ug/ml 25ul 2500 13472.2 以上数据，以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标进行线性回归，回归方程如下： 回归方程：y = 5.3884x + 13.856 相关系数r= 0.9999 检出线性范围：2×10-2 ug～2.5ug
6、检出限的确定 6.1实验方法
将色谱工作站检测仪的灵敏度调高，用1:10倍比稀释处理的系列对照品溶液及空白溶剂进样，进样量为10ul,考察对照品与噪声强度之间的关系，以信噪比为3时确定检出限。6.2试验结果
通过实验，可以确定上述图谱为最低检出限图谱，该hplc法大黄酚含量测定的最低检出限为1ng.7、精密度试验 7.1 实验方法
取大黄酚对照品溶液（每1ml含大黄酚0.04mg）及供试品溶液（批号为20031101），分次进样（进样量均为10μl）各5次，记录峰面积值。7.2精密度结果
序号 大黄酚对照品峰面积 供试品中大黄酚峰面积 1 2180.3 2651.1 2 2183.8 2654.5 3 2179.3 2658.3 4 2188.2 2655.4 5 2176.7 2647.3平均值 2182.3 2653.3 rsd% 0.20% 0.16%
8、重现性试验 8.1 实验方法
取本品（批号为20031101），混匀，精密称取5份，每份1.0g，按上述拟定的含量测定方法测定大黄酚的含量。
8.2 重现性结果（含量，mg/g n=2）序号 1 2 3 4 5平均值 rsd% 含量 0.486 0.488 0.487 0.484 0.486 0.486 0.3%
9、加样回收率试验 9.1 实验方法
分别精密称取已知含量的样品（批号20031101，含大黄酚0.486mg/g）1.0g，置锥形瓶中，各精密加入大黄酚对照品溶液（每1ml含0.10mg的溶液）1ml、2ml、3ml，4ml，5ml，挥干甲醇，按样品含量测定方法处理分析，计算加样回收率。9.2 加样回收率结果
取样量（g）样品中大黄酚含量（mg）大黄酚加入量（mg）大黄酚总测得量（mg）大黄酚回收量（mg）回收率（%）
1.001 0.486 0.1 0.584 0.098 98.00 1.005 0.488 0.2 0.684 0.198 99.00 1.003 0.487 0.3 0.786 0.299 99.67 1.008 0.490 0.4 0.885 0.395 98.75 1.000 0.486 0.5 0.982 0.496 99.20平均回收率：98.9 %；变异系数：0.62 % 以大黄酚回收量为纵坐标，大黄酚加入量为横坐标进行线性回归，得线性方程：
回归方程y=0.993x-0.0007 相关系数r=0.9999
10、稳定性实验 10.1 实验方法
取同一（20031101批）供试品溶液，按上文拟定的含量测定条件，每隔2小时进样10μl，测定大黄酚含量。
10.2稳定性考查结果
序号 1 2 3 4 5平均值 rsd% 峰面积 2661.4 2657.3 2653.1 2651.2 2659.9 2656.6 0.16% 实验证明：供试品的甲醇提取液中的大黄酚在10小时内是稳定的。
11、样品含量测定 11.1 实验方法
精密称取不同批次的本品1.0g，照含量测定方法提取、测定大黄酚含量。11.2 含量测定结果（mg/粒，n=2）
批号 20031101 20031102 20031103平均值 含量 0.243 0.245 0.241 0.243
结论：通过以上方法学的验证结果表明，用上述高效液相色谱条件测定中的大黄酚含量是专属、准确、可行的。通过对3个批次的含量测定结果表明，制剂中大黄酚平均含量为0.243mg/粒，根据通用含量限度确定方法（±15%），确定本品的含量限度不得低于0.200 mg/粒。【功能主治】同原标准，即： “
【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。” 【禁 忌】同原标准，即： “孕妇忌服。”
【规 格】同原标准，即： “每粒装0.5g” 【贮 藏】同原标准，即： “密封。” 【有 效 期】新增：
按加速稳定性试验结果，拟定有效期二年。参考文献：
（1）《中国药典》(2000年版)一部、二部
16、样品及检验报告书：
样品：随材料附上，三批计480粒。检验报告书见附页。
药物稳定性研究的试验资料及文献资料
1、加速稳定性实验
表
1、（批号20031101）加速稳定性试验结果
考察条件：温度40℃（±2℃）；相对湿度75%（±5%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月1日
放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.03)1月(2003.12.03)2月(2004.01.05)3月(2004.02.03)6月(2004.05.04)检验依据
性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% ①&②
（2）装量差异 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②
（3）崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 30个/g 60个/g 40个/g 60个/g 60个/g ①&② 霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g ①&②
大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 ①&②
含量测定（以大黄酚计）0.243mg/粒 0.243mg/粒 0.244mg/粒 0.243mg/粒 0.245mg/粒 ② 注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。
从检验结果看，20031101批在加速稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。
表
2、（批号20031102）加速稳定性试验结果
考察条件：温度40℃（±2℃）；相对湿度75%（±5%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月3日
放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.07)1月(2003.12.07)2月(2004.01.07)3月(2004.02.07)6月(2004.05.07)检验依据
性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% ①&②
（2）装量差异 0.464～0.538g 0.463～0.541g 0.470～0.538g 0.467～0.535g 0.463～0.530g ①&②①&②
（3）崩解时限 14分钟 14分钟 14分钟 15分钟 14分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 50个/g 40个/g 60个/g 60个/g 30个/g ①&②
霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g ①&②
大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 ①&②
含量测定（以大黄酚计）0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.243mg/粒 0.246mg/粒 ② 注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。
从检验结果看，20031102批在加速稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。
表
3、（批号20031103）加速稳定性试验结果
考察条件：温度40℃（±2℃）；相对湿度75%（±5%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月9日
放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.13)1月(2003.12.13)2月(2004.01.13)3月(2004.02.13)6月(2004.05.14)检验依据
性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 7.8% 7.9% 7.8% 7.8% 7.9% ①&②
（2）装量差异 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②
（3）崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 30个/g 60个/g 40个/g 60个/g 60个/g ①&②
霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g ①&②
大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 ①&② 含量测定（以大黄酚计）0.241mg/粒 0.240mg/粒 0.240mg/粒 0.241mg/粒 0.240mg/粒 ② 注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。
从检验结果看，20031103批在加速稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。
2、长期稳定性实验
表
1、（批号20031101）长期稳定性试验结果
考察条件：温度25℃（±2℃）；相对湿度60%（±10%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月1日
放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.03)3月(2004.02.04)6月(2004.05.04)检验依据 性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②
（2）装量差异 0.461～0.532g 0.460～0.532g 0.467～0.543g ①&②①&②
（3）崩解时限 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 30个/g 60个/g 60个/g ①&②
霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g ①&②
大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 ①&②
含量测定（以大黄酚计）0.243mg/粒 0.245mg/粒 0.242mg/粒 ②
注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。
从检验结果看，20031101批在现有6个月的长期稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。
表
2、（批号20031102）长期稳定性试验结果
考察条件：温度25℃（±2℃）；相对湿度60%（±10%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月3日
放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.07)3月(2004.02.07)6月(2004.05.07)检验依据 性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②
（2）装量差异 0.464～0.538g 0.472～0.530g 0.468～0.537g ①&②①&②
（3）崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 50个/g 60个/g 30个/g ①&②
霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g ①&②
大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 ①&②
含量测定（以大黄酚计）0.245mg/粒 0.247mg/粒 0.244mg/粒 ②
注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。
从检验结果看，20031102批在现有6个月的长期稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。
表
3、（批号20031103）长期稳定性试验结果
考察条件：温度25℃（±2℃）；相对湿度60%（±10%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月9日
放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.13)3月(2004.02.13)6月(2004.05.14)检验依据 性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 7.8% 7.8% 7.9% ①&②
（2）装量差异 0.461～0.532g 0.476～0.536g 0.468～0.542g ①&②①&②
（3）崩解时限 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 30个/g 60个/g 60个/g ①&②
霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g ①&②
大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 ①&②
含量测定（以大黄酚计）0.242mg/粒 0.243mg/粒 0.241mg/粒 ②
注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。
从检验结果看，20031103批在现有6个月的长期稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。
文献资料：
1、《中国药典2000年版二部附录》
2、毕殿洲等，《药剂学》
3、朱景申等，《药物分析》
18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
ptp铝箔：无毒，无污染，符合药用要求，具体标准参见gb12255-1990。药用pvc硬片：无毒，无污染，符合药用要求，具体标准参见gb5663-1985。
生物药注册申报资料 生物药注册分类标准篇二
附件3：
生物制品注册分类及申报资料要求
第一部分 治疗用生物制品
一、注册分类
1.未在国内外上市销售的生物制品。
2.单克隆抗体。
3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。
4.变态反应原制品。
5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
8.含未经批准菌种制备的微生态制品。
9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。
10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。
11.首次采用dna重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。
12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。
13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。
14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。
15.已有国家药品标准的生物制品。
五、关于临床试验的说明
1.申请新药应当进行临床试验。
2.临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。
3.临床试验的最低病例数（试验组）要求为：ⅰ期：20例，ⅱ期：100例，ⅲ期：300例。
4.注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。
5.注册分类13～15的制品一般仅需进行ⅲ期临床试验。
6.对创新的缓控释制剂，应进行人体药代动力学的对比研究和临床试验。
生物药注册申报资料 生物药注册分类标准篇三
2015年药品再注册申报资料要求（暂行）
一、提交材料目录：
1.本项目《药品再注册申请表》（，下载药品注册申请表报盘程序，填写、打印并保存。用于提交的电子文件(*.rvt)申请表与书面申请表的数据核对码必须一致，含电子版）。
2.证明性文件：
（1）国家总局统一换发批准文号的品种，提供药品注册证的复印件及省局转发该品种换发批准文号品种目录通知复印件，并加盖企业公章。国家总局审批的品种，提供药品注册批件的复印件即可。
（2）上一次批准再注册之后，药品监督管理部门批准变更文件的复印件（备案申请提供总局官网公示打印件）。
（3）《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、营业执照复印件。
3.五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应作出说明。
4.五年内药品临床使用情况及不良反应情况总结（申请人自行检索，到不良反应中心核准盖章）。
5.有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明。
（1）药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应提供工作完成后的总结报告，并附相应资料。
（2）首次申请再注册药品需进行iv期临床试验的，应提供临床试验总结报告。
（3）首次申请再注册药品有新药监测期的，应提供监测情况报告。
（4）2008年1月10日前批准的首次申请再注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂，应按照《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求提供相关的研究资料。已经进行过相关研究的，则不需要提供。首次再注册提交相关研究资料不完整的，则需提供完整一套研究资料以供技术审核。
（5）首次申请再注册的中药注射剂，应提供国家总局出具的中药注射剂安全性再评价结果。
（6）对已开展生产工艺和处方核查首次申请再注册的品种，应提供《药品生产工艺和处方核查报告表》复印件。
6.提供药品处方、生产工艺、药品标准及处方工艺真实性的承诺书。凡药品处方、生产工艺、药品标准在上次再注册后有改变的，应提供批准证明文件。
7.生产药品制剂所用原料药的来源。首次再注册后改变原料药来源的，应当提供批准证明文件。
七、材料格式要求：
（一）申报资料的一般要求：
1.申报资料按资料顺序编号，按资料项目编号单独装订成册，并按顺序装入档案袋；
2.申报资料应使用a4纸打印，内容完整、清楚，不得涂改；
3.复印件应当由原件复制，与原件一致,并保持完整、清晰；
4.资料封面应包含以下信息：项目编号、药品名称、项目名称、生产企业名称、电话、联系人。封面须加盖各机构公章。档案袋需使用封面，内容同前，并在档案袋底部注明药品名称、批准文号、企业名称；
5.申报资料以批准文号为单位，每个批准文号提供一套申报材料（含申请表1份）。
6.申请人提供的所有资料应当是有效的、真实的、完整的。
（二）申报资料的具体要求：
1.《药品再注册申请表》
各项内容的填写必须准确、规范。填写前，请务必仔细阅读填表说明。
表中“药品规格”应严格按照药品标准中的内容填写，使用同一批准文号的不同规格按批准时间先后顺序，用（1）（2）„„隔开，中间加一空格，结尾不加句号。5年内未生产的品种，需在《药品再申请表》的“其他特别申明事项”中注明“5年内未生产”。
2.资料目录3
按顺序列表，产量以制剂单位万计（如万片、万支、万粒等），原料以公斤计；抽验情况应写明具体的抽验部门、被抽批号和检验结果等。5年内未生产的，此项资料可不提供。
3.资料目录4
提供临床使用情况总结、按《药品不良反应报告和监测管理办法》要求进行的不良反应情况总结、药品不良反应/事件定期汇总报告回执（省药品不良反应监测中心出具？）。原料药和5年内未生产的品种，此项资料可不提供。
4.资料目录5
对第（1）、（2）种情形中已开展相关工作或者临床试验但尚未完成的，应说明理由，提供进度报告，并对完成时限予以承诺。对第（4）种情形，申请人如已按照《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》进行相关研究并上报审批的，做出说明，提供批准证明性文件即可。
5.资料目录6
提供现使用的处方、工艺、药品标准，如与该品种取得或换发文号时有改变的，按时间顺序列出历次具体变更内容，并提供批准证明文件。处方按1000个制剂单位计，包括活性成分或中药药味、辅料的种类和数量；工艺流程应详述，包括完整的生产流程、每个单元操作、单元操作的主要工艺控制和质量控制参数等；执行药典标准的品种可不提供标准复印件，但需注明**年版*部*页。处方工艺真实性的承诺书应由法人代表亲笔签名并加盖企业公章。
6.资料目录7
提供批准文号效期5年内所用化学原料药的有效证明文件、生产许可证和gmp证书的复印件；生物制品注明原材料来源。若原料来源未变更的，提供相关证明材料，若有变更的，提供备案情况公示内容。5年内未生产的，此项资料可不提供。
八、申办流程：
申请→省局行政许可服务处（受理大厅）形式审查并予受理(5日)→省审药品评认证中心进行技术审评（如有需要，进行现场核查、药品注册检验）并出送签件（6个月）→省局注册处审批（5日）→省局行政许可服务处（受理大厅）送达决定（10日）
特别声明：本资料清单自发布之日起施行。如总局出台新的再注册法规，本清单即行废止，以总局最新规定为准。
生物药注册申报资料 生物药注册分类标准篇四
进口药品再注册申报资料要求
发布时间：2012-08-271、证明性文件：
（1）《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》复印件及国家食品药品监督管理局批准有关补充申请批件的复
印件；
（2）药品生产国家或者地区药品管理机构出具的允许该药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规
范的证明文件、公证文书及其中文译本；
（3）药品生产国家或者地区药品管理机构允许药品进行变更的证明文件、公证文书及其中文译本；
（4）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件；
（5）境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机
构的《营业执照》复印件。
2、五年内在中国进口、销售情况的总结报告，对于不合格情况应当作出说明。
3、药品进口销售五年来临床使用及不良反应情况的总结报告。
4、首次申请再注册药品有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明：
（1）需要进行iv期临床研究的应当提供iv期临床研究总结报告；
（2）药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供工作总结报告，并附相应资料。
5、提供药品处方、生产工艺、药品标准和检验方法。凡药品处方、生产工艺、药品标准和检验方法与上次注册内容有改变的，应当指出具体改变内容，并提供批准证明文件。
6、生产药品制剂所用原料药的来源。改变原料药来源的，应当提供批准证明文件。
7、在中国市场销售药品最小销售单元的包装、标签和说明书实样。
8、药品生产国家或者地区药品管理机构批准的现行原文说明书及其中文译本。
生物药注册申报资料 生物药注册分类标准篇五
附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求
一、注册事项
（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：
1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。
2、使用药品商品名称。
3、增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。
4、变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。
5、变更药品规格。
6、变更药品处方中已有药用要求的辅料。
7、改变影响药品质量的生产工艺。
8、修改药品注册标准。
9、替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。
10、进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。
11、申请药品组合包装。
12、新药的技术转让。
13、修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。
14、改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15、改变进口药品的产地。
16、改变进口药品的国外包装厂。
17、进口药品在中国国内分包装。
18、其它
（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：
19、改变国内药品生产企业名称。
20、国内药品生产企业内部改变药品生产场地。
21、变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。
22、改变国内生产药品的有效期。
23、改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24、变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25、根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。
26、补充完善进口药品说明书安全性内容。
27、按规定变更进口药品包装标签。
28、改变进口药品注册代理机构。
29、其他
（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项
30、根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。
31、补充完善国内生产药品说明书安全性内容。
32、按规定变更国内生产药品包装标签。
33、变更国内生产药品的包装规格。
34、改变国内生产药品制剂的原料药产地。
35、变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。
36、其他
二、申报资料项目及其说明
1．药品批准证明文件及其附件的复印件：
包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。
2．证明性文件：
（1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。
由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。
境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件；
（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件；
（3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。
除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。
3．修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。
4．修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明。
5．药学研究资料：
根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照附件一～三中相应的申报资料项目提供。
6．药理毒理研究资料：
根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件一～三中相应的申报资料项目提供。
7．临床试验资料：
要求进行临床试验的，应当按照附件一～三中相应的申报资料项目要求，在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献。
三、申报资料项目表
注：*1．仅提供连续3个批号的样品检验报告书。
*2．提供商标查询单。
*3．提供临床使用情况报告或文献。
*4．如有修改的应当提供。
*5．仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、药品标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书。
*6有关毒性药材、处于濒危状态药材的证明文件，或者有关部门要求进行替代、减去的文件、证明。
*7．仅提供连续3个批号的样品检验报告书、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
*8．按照中药、天然药物、化学药品、生物制品注册分类中已在国外上市但尚未在国内上市销售的复方制剂的相应资料要求提供。
其中药学研究部分仅提供药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准、连续3个批号的样品检验报告书。
*9．同时提交新药证书原件。
*10．提供技术转让有关各方签订的转让合同，原生产企业放弃生产的应当提供相应文件原件。
*11．国家食品药品监督管理局根据评价需要另行提出要求。
*12．同时提供经审评通过的原新药申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见。
*13．提供包装厂所在国家或地区药品管理机构出具的该药品包装企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。
*14．仅提供分包装工艺、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准、连续3个批号的样品检验报告书。
*15．提供进口药品分包装合同（含使用进口药品商标的授权）。
*16．仅提供分包装工艺、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
*17．提供有关管理机构同意更名的文件复印件，更名前与更名后的营业执照、《药品生产许可证》、药品生产质量管理规范认证证书等的复印件。
*18．提供有关管理机构同意药品生产企业变更生产场地的证明文件。
*19．提供新的国家药品标准或者国家食品药品监督管理局要求修改药品说明书的文件。
*20．可提供毒理研究的试验资料或者文献资料。
*21．可提供文献资料。
*22．按规定变更药品包装标签者，应提供有关规定的文件内容。
*23．仅提供药品稳定性研究的试验资料和连续3个批号的样品检验报告书。
*24．仅提供原料药的批准证明文件及其合法来源证明、制剂1个批号的检验报告书。
*25．提供境外制药厂商委托新的中国药品注册代理机构代理申报的委托文书、公证文书及其中文译本，新的中国药品注册代理机构的营业执照复印件，境外制药厂商解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及其中文译本。
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四、注册事项说明及有关要求”。
四、注册事项说明及有关要求
1．注册事项1，持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号，是指新药研制单位获得新药证书时不具备该新药生产条件，并且没有转让给其他药品生产企业的，在具备相应生产条件以后，申请生产该新药。
2．注册事项3，增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品已有国内同品种使用的适应症，其药理毒理研究和临床试验应当按照下列进行：
（1）增加中药新的功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。经批准后应当进行临床试验，临床试验按中药新药要求；
（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并须进行至少100对临床试验；
（3）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进行至少60对临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。
4、注册事项4，变更用法用量但不改变给药途径或者变更适用人群范围，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料，必要时应当进行临床试验。中药、天然药物应当针对主要病证，进行至少100对临床试验。
5．注册事项5，变更药品规格，应当符合以下要求：
（1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。
（2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。
（3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。
6．注册事项7，改变影响药品质量的生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方面的对比试验研究资料，并应当根据药品的特点，进行不同目的的临床试验，病例数一般不少于100对。
7、注册事项9，替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求进行替代或减去药材的申请，不包括国家规定进行统一替代或减去药材的情形。
（1）申请使用已获批准的中药材代用品替代中药成方制剂中相应药材。应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。
（2）申请使用已被法定标准收载的中药材进行替代，如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察药品安全性的资料，包括毒理对比试验资料，并进行临床试验。如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，除提供上述药学研究资料外，还应当进行相关制剂的临床等效性研究，必要时应当进行药效、毒理的对比试验。其替代药材若为毒性药材，则应当进行药效、毒理的对比试验。
（3）申请减去毒性药材的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料、药理实验资料，并进行临床试验。
（4）药学、药理、毒理及临床试验的要求如下：
药学方面：①生产工艺：药材替代或减去后药品的生产工艺应当与原工艺保持一致。②药品标准：应当针对替代药材建立专属性鉴别和含量测定。不能建立专属性鉴别或含量测定的，应提供研究资料。③稳定性试验：替代药材可能影响药品的稳定性时，应进行稳定性试验。
药理、毒理学方面：药材替代后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学和急性毒性的比较研究。减去毒性药材后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学的比较研究。
临床试验方面：应当针对主要病证，进行100对随机对照试验，以评价二者的等效性。
8、注册事项11，药品组合包装是指两种或者两种以上具有独立的适应症和用法用量的药品组成的包装。其不包括下列情形：
（1）已有相同活性成份组成的复方制剂上市的；
（2）缺乏国际公认的成熟的治疗方案作为依据的；
（3）给药途径不一致的药品；
（4）其他不符合有关规定的。
药品组合包装不单独发给药品批准文号，不设立监测期，不得使用商品名称。
申请药品组合包装还应当符合以下要求：
（1）申请生产企业应当取得《药品生产质量管理规范》认证证书，组合包装的各药品应是本生产企业生产，并已取得药品批准文号。
（2）说明书、包装标签应当根据临床前研究和临床试验结果制定，而不是其中各药品说明书的简单叠加，并应当符合药品说明书和包装标签管理的有关规定。
（3）直接接触药品的包装材料应当适用于其中各药品。
（4）标注的有效期应当与其中药品的最短有效期一致。
（5）贮藏条件应当适用于其中各药品。
（6）名称为“x/y/z组合包装”，x、y、z分别代表其中各药品的通用名称。
9、注册事项13，指根据试验资料或文献资料修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学项目，不包括对功能主治、用法用量等项目的增加或修订。
10、注册事项19，改变国内药品生产企业名称，是指国内药品生产企业经批准变更《药品生产许可证》企业名称以后，申请将其已注册药品的生产企业名称作相应变更。
11、注册事项20，国内药品生产企业内部改变药品产地，包括原址改建、异地新建。
12、注册事项25和30，是指根据国家药品标准的统一规定和国家食品药品监督管理局的专项要求，对药品说明书的某些项目进行修改，如不良反应、禁忌、注意事项等项目。除有专门规定或要求外，不包括修改适应症或功能主治、用法用量、规格等项目。
13、注册事项26和31，补充完善药品说明书的安全性内容，仅可增加不良反应、禁忌、注意事项的范围。不包括对适应症或功能主治、用法用量等项目增加使用范围。
14、注册事项27和32，按规定变更药品包装标签，是指按照药品管理的有关规定、国家药品标准或经过核准的药品说明书内容，对该药品的包装标签进行相应修改。
15、注册事项33，变更国内生产药品的包装规格应当符合以下要求：
（1）药品包装规格应当经济、方便。有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定。
（2）申请药品注射剂配一次性使用注射器或者输液器的包装、药品注射剂配其专用溶媒的包装的，不得另行命名，所配注射器、输液器或者溶媒必须已获准注册，且注射器、输液器的灭菌有效期或者溶媒的有效期不得短于药品的有效期。
16、注册事项23和34，改变原料药产地，是指改换或增加生产药品制剂所用原料药的生产厂。国内生产药品制剂改变原料药产地的，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。
17、申报注册事项1、5～10、12、15、20，21应当对3个批号药品进行药品注册检验。申报注册事项34，应当对1个批号药品进行药品注册检验。
附件四修订说明
根据《药品注册管理办法》修订精神，药品补充申请将按照变更的程度划分申报的程序，以简化申报，强化申请人责任，为此，根据征求意见对附件四进行了修订，修订的主要内容说明如下：
一、将原国家局审批、国家局备案两类程序修改为国家局审批、国家局备案和省局备案三类程序。
将原１8项“改变进口药品制剂所用原料药的产地”由国家局审批修改为国家局备案。
将国产药品的原21、22、23、26、27项即“根据国家药品标准或者国家局要求修改说明书、补充完善说明书安全性内容、按规定变更药品包装标签、变更包装规格、变更原料药产地、变更药品外观但不改变药品标准”的由省局审批国家局备案修改为省局备案。
修改后，简化了部分补充申请的审核程序，也使得进口药品和国产药品申报要求一致。
二、修订注册事项
１．因办法正文删除了试行标准，故删除13项“药品试行标准转为正式标准”。考虑到目前已发布大量的试行标准，药典会也有大量转正申请正在审核，故建议在实施通知中对这部分标准是否还需办理转正进行明确。
２．增加“修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代等项目”。
３．将原１０项“变更直接接触药品的包装材料或者容器”的分解为部分由国家局审批，部分由省局审批。
４．由于补充申请情形各种各样，附件四不可能罗列齐全，故增加其他项。
三、对申报资料２（３）进行了修改，由于国外对药品补充申请实行分类管理，有些补充申请当地药监部门是不出具证明文件，故原要求进口药品提交生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件不合实际，故在原条款增加“除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，可以依据当地法律法规的规定做出说明”。
四、删除申报资料８对药品实样的要求。
五、注意事项说明及有关要求删除第２条对商品名称的说明，因商品名称的管理要求已有局发文明确。
六、注意事项说明及有关要求第11条,原国内药品生产企业内部改变药品生产产地，包括原址改建、增建或异地新建，药品批准后，批准文号对应一个生产地址，因此该情形不应当包括增建情形。
七、注意事项说明及有关要求第13条删除“对药理毒理、药代动力学项目补充新的资料”，因为该项补充情形涉及多种，有些应当由国家局审批。
八、注意事项说明及有关要求第16条“改变国内生产药品制剂的原料药产地”由原“改换”修改为“改换和增加”。
