1949年，于敏从北京大学毕业后，被钱三强、彭桓武调到中科院近代物理研究所任助理研究员，悄悄地开始了氢弹技术的理论探索。在研制氢弹的过程中，于敏曾三次与死神擦肩而过。
1969年初由于沉重的精神压力和过度的劳累，他的胃病日益加重。在首次地下核试验和大型空爆热试验时，他身体虚弱，走路都很困难，上台阶要用手帮着抬腿才能慢慢地上去。由于连年都处在极度疲劳之中，1973年于敏在返回北京的列车上开始便血，回到北京后被立即送进医院检查。
于敏虽然是一位大物理学家，但他最大的爱好，竟然是中国历史、古典文学和京剧。他从小就会背不少古诗词。退休后，他至少一天要拿出3个小时的时间来读他喜欢的书。于敏说，年轻时他最爱看《三国》，年老了最爱看《红楼梦》。近年来，随着年龄的增长，于敏记忆力稍逊从前，当学生安慰他时，他还幽默地说：“我现在是‘硬件’老了，‘软件’不老！”