2.2 感染严重程度比较
G+菌、G-菌肾功能正常组与肾功能受损组患者的感染严重程度构成比较, 差异均无统计学意义 (均P0.05) 。23例G-菌肾功能重度受损组患者中感染性休克2例, 脓毒症5例, 非脓毒症16例, G-菌肾功能正常组与肾功能严重受损组患者感染严重程度构成比较, 差异无统计学意义 (P0.05) 。见表2。
表2 G+菌、G-菌肾功能正常组与受损组患者感染严重程度比较 (例) Table 2Comparison in severity of infection in patients be-tween G+/NRF group and G+/IRF group, as well as G-/NRF group and G-/IRF group (No.of ca-ses)
*:采用Fisher确切概率法
2.3 PCT水平比较
G+菌、G-菌肾功能正常组与肾功能受损组患者PCT水平比较, 差异均无统计学意义 (均P23例G-菌肾功能重度受损组患者的PCT水平为[18.23 (8.55~49.72) ]ng/m L, G-菌肾功能正常组患者PCT水平低于重度受损组患者, 差异有统计学意义 (P0.001) 。见表3。
表3 G+菌、G-菌肾功能正常组与受损组患者血清PCT水平比较Table 3Comparison in serum PCT levels in patients between G+/NRF group and G+/IRF group, as well as G-/NRF group and G-/IRF group
2.4 肾功能对PCT水平的影响
依据G-菌肾功能正常组与重度受损组患者PCT水平, 取中位数4.26 ng/m L为折点, 将上述两组患者的Ccr分为两部分 (PCT水平4.26 ng/m L和PCT水平4.26 ng/m L) 绘制ROC曲线, 曲线下面积 (AUC) 为0.664 (P=0.009) 。通过ROC曲线得出约登指数0.37, 表明以Ccr作为71.81 m L/min临界值时, 患者PCT水平受到肾功能重度损伤影响的阳性预测值灵敏度为86.0%, 特异度为51.2%。见图1。
图1 Ccr评估患者肾功能损伤造成PCT水平变化的ROC曲线Figure 1ROC curve of Ccr for evaluating changing in PCT level due to renal impairment in patients
3 讨论
PCT是无激素活性的降钙素的前体物质, 是由116个氨基酸组成的糖蛋白, 结构上包括降钙蛋白、降钙素和N端残基片段[8]。生理情况下, 甲状旁腺C细胞可产生极少量的PCT, 健康人群的血清中几乎测量不到 (0.1 ng/m L) [9], 在系统性全身炎性反应尤其是细菌感染的炎症状态下, 肝库普弗细胞和单核细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞及内分泌细胞, 由内毒素、肿瘤坏死因子- (TNF-) 及白介素-6 (IL-6) 等诱导、合成、分泌大量的PCT, 导致血清PCT水平显着升高, 且随着炎症的进展和控制而持续高水平或逐渐下降[10], 并且与患者的预后相关[11,12]。有研究[13]显示, PCT在全身细菌感染后4 h即可检测到, 6 h后急剧上升, 并在6~24 h维持该水平, 不会降解为降钙素, 不受体内激素水平的影响, 稳定性好, 体内半衰期为25~30 h。其相较于传统的炎症指标, 有着较好的诊断特异度, 可用于鉴别诊断严重的全身性或细菌性感染[11,14]。
本研究结果表明, 对于血流感染患者, 不论病原菌是G-菌或G+菌, 其PCT水平与肾功能总体水平无相关性, 该结论与Meisner[15]等的研究结果相一致。患者的肾功能状态对细菌性血流感染患者的PCT水平无显着影响, 可能影响因素是:在健康人群中, 大约1/3的PCT是通过肾脏排泄的, 有严重肾功能障碍的患者可有PCT基础水平升高, 但是无PCT蓄积[16], Meisner等[15]的研究表明, 肾对PCT的清除不是影响PCT血浆质量浓度的决定因素, 肾功能正常患者尿中PCT清除总量只占血清PCT的7.8%, 而当肾小球滤过率下降至30 m L/min以下时, 肾仍可清除3%的血清PCT。因此, 肾功能的下降并不会导致血清PCT升高。
然而本研究对肾功能损伤分组后进一步分析发现, 病原菌为G-菌的血流感染, 肾功能重度受损组患者 (Ccr30 m L/min) PCT水平较肾功能正常组 (Ccr70 m L/min) 升高。可能与肾功能受损时患者PCT血浆半衰期延长及其微炎症状态有关。因为PCT的分子量较低, 大约为13 kDa, 所以肾功能的正常状态有利于PCT从血浆中清除, 而肾功能的严重损伤会影响血浆中PCT的清除速率和浓度。如果将重度肾功能不全患者的PCT临床观察清除率与肾功能正常的患者比较, 无尿患者的血浆清除率的中位数大约延长1/3, 肾功能正常患者PCT的50%血浆清除率的中位数大约为30 h (最低四分位数为:22~25 h) , 肾功能重度损伤患者大约在40 h (最低四分位数26~36 h) [15]。颜瑶等[17]在2016年的一项研究中发现, PCT用于诊断脓毒症的准确性虽然在非肾损伤及肾损伤各组中差异无统计学意义, 但各组中的截点值差异存在统计学意义 (非急性肾损伤0.59 ng/m L, 风险期1.01 ng/m L, 损伤期3.44 ng/m L, 衰竭期4.17 ng/m L, P0.01) , 在非脓毒症和脓毒症患者中, PCT与Scr呈正相关, 而PCT与eGFR呈负相关。这些结果表明, PCT的清除路径涉及肾, 因此与肾功能相关。除此之外, 也有研究[18]表明随着肾功能的下降, 患者的微炎症状态会导致其外周血单核细胞产生PCT增多, 而在肾衰竭患者中由于微炎症反应较其他患者更为明显, 因而单核细胞产生更多的PCT, 导致肾衰竭患者血清PCT水平高于其他患者。
本研究还发现, 对于G-菌肾功能重度损伤的血流感染患者, 随着内生肌酐清除率的降低, PCT水平升高, 当Ccr为71.81 m L/min时, 患者PCT水平受到肾功能重度损伤影响的阳性预测值敏感性为86.0%, 特异性为51.2%。
对于入院诊断有细菌感染的患者, 医生通过PCT水平判断其感染严重程度的治疗过程中, 可通过动态监测PCT水平的变化趋势判断病情进展情况。本课题另一研究[7]表明:PCT对G-菌和G+菌所致细菌性血流感染有一定的鉴别作用;在PCT1.81 ng/m L时, G-菌血流感染可能性较G+菌大。结合本研究的结论, 在依据PCT水平判断患者感染可能病原体及感染严重程度时, 需要考虑肾功能是否对PCT产生了影响, 特别是Ccr71.81 m L/min的患者, 既有脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克、G-菌血流感染的可能, 也不能排除肾功能受损 (重度损伤) 致PCT水平异常升高的可能;另外制定治疗方案时需要密切关注并评估患者的肾功能, 应注意避免肾毒性药物如造影剂、肾血管收缩药物的应用及避免肾缺血和血容量减少, 严密监测患者是否发生了急性肾损伤, 及时开始肾替代治疗。因肾功能受损患者发生感染时, 可引起感染性休克及多器官功能障碍综合征, 极易导致肾小球滤过率下降而发生急性肾损伤 (AKI) , 病死率极高[19]。
目前, PCT诊断脓毒症的界值水平为0.5 ng/m L, 那么对于严重肾功能不全患者, 《降钙素原 (PCT) 急诊临床应用的专家共识》[1]建议, 推荐使用在 (0.5~1.5) ng/m L作为脓毒症诊断界值, 亦需要在今后的研究中进一步明确。
参考文献:
[1] 降钙素原急诊临床应用专家共识组.降钙素原 (PCT) 急诊临床应用的专家共识[J].中华急诊医学杂志, 2012, 21 (9) :944-951.
[2] Vincent JL. Annual update in intensive care and emergency medicine 2016[M]. Springer International Publishing, 2016.
[3] Herget-Rosenthal S, Klein T, Marggraf G, et al. Modulation and source of procalcitonin in reduced renal function and renal replacement therapy[J]. Scand J Immunol, 2005, 61 (2) :180-183.
[4] Horan TC, Andrus M, Dudeck MA. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting[J]. Am J Infect Control, 2016, 36 (5) :309-332.
[5] Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3) [J]. JAMA, 2016, 315 (8) :801-810.
[6] 万学红, 卢雪峰.诊断学[M]. 8版.北京:人民卫生出版社, 2013:344.
[7] 赵亮.早期血清降钙素原与细菌性血流感染病原菌相关性研究[J].中国医院药学杂志, 2016, 36 (21) :1904-1907.
[8] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会.感染相关生物标志物临床意义解读专家共识[J].中华结核和呼吸杂志, 2017, 40 (4) :243-257.
[9] Sandkovsky U, Kalil AC, Florescu DF. The use and value of procalcitonin in solid organ transplatation[J]. Clin Transplant, 2015, 29 (8) :689-696.
[10] 邓历.降钙素原在感染性疾病中的临床意义[J].职业与健康, 2010, 26 (7) :823-824.
[11] Tian G, Pan SY, Ma G, et al. Serum levels of procalcitonin as a biomarker for differentiating between sepsis and systemic inflammatory response syndrome in the neurological intensive care unit[J].J Clin Neurosci, 2014, 21 (7) :1153-1158.
[12] 张立, 林勇.降钙素原在呼吸系统感染性疾病诊断及治疗中的应用[J].东南大学学报 (医学版) , 2011, 30 (4) :643-648.
[13] 刘息平, 芦嘉, 陈雪琴, 等.血清降钙素原在危重患者细菌感染检测中的应用[J].中国现代医药杂志, 2008, 10 (3) :29-31.
[14] Gilbert DN. Use of plasma procalcitonin levels as an adjunct to clinical microbiology[J]. J Clin Microbiol, 2010, 48 (7) :2325-2329.
[15] Meisner M, Lohs T, Huettemann E, et al. The plasma elimination rate and urinary secretion of procalcitonin in patients with normal and impaired renal function[J]. Eur J Anaesthesiol, 2001, 18 (2) :79-87.
[16] 杨巧云, 刘文明, 俞建峰.伴/不伴急性肾损伤患者并发感染时降钙素原的表达差异[J].实用临床医药杂志, 2016, 20 (3) :162-164.
[17] 颜瑶, 郭晓芳, 施青山, 等.血清降钙素原在细菌性脓毒症合并急性肾损伤患者的诊断价值[J].中国中西医结合肾病杂志, 2016, 17 (3) :243-246.
[18] 陈姣, 张苗, 蒋春明, 等.血清降钙素原在诊断慢性肾脏病合并细菌感染中的临床价值[J].东南大学学报 (医学版) , 2016, 35 (4) :550-554.
[19] 黄昭, 王思荣, 刘继云.血液灌流治疗对脓毒症急性肾损伤患者炎症因子的清除及肾脏保护作用[J].中华急诊医学杂志, 2011, 20 (1) :60-64.
