Abstract:Exosomes are secreted by the diameter of 30-100 nm small vesicles,containing from the cell-related proteins and nucleotides and other biomolecules, in the cell exchange between the important role. Recent studies have found that stem cellsderived exosomes can effectively transfer bioactive substances, such as mRNA, microRNA, protein and so on. Exosome has many important biological functions such as reduced apoptosis, relieved inflammation, promoting angiogenesis, inhibiting fibrosis, increase the potential for tissue repair. It has a good clinical application prospect in the regulation of tissue regeneration. The biological characteristics and the research progress clinical application of exosomes in stem cells are reviewed in this paper.
Keyword:exosome; stem cell; biological function; tissue repair; application prospect;
干细胞是一类具有多向分化潜能并能够进行持续自我更新的未分化细胞，可分化为体内多种类型的成体细胞。在干细胞的研究中，干细胞培养基的上清液中可提取多种生长因子和细胞因子，因此，普遍的观点认为干细胞主要通过旁分泌途径分泌多种细胞因子参与组织修复。而Timmers等[1]研究发现，对含有骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSC）的条件培养液进行分馏研究中，只有含有100~200nm囊泡培养液可对缺血再灌注损伤的小鼠模型进行心脏保护。目前研究者认为，通过分泌某些物质来实现修复作用是干细胞发挥生物学功能的重要方式[2].
起初，Johnstone等在研究网织红细胞向成熟红细胞转变过程中，发现网织红细胞能分泌一种双层膜小囊泡，最初这种囊泡结构被命名为外泌体（exosome）。长期以来，这种囊性小泡被认为是细胞分泌的一些无作用碎片[3].但越来越多的研究表明，外泌体是一种富含多种生物活性因子的亚细胞双层膜囊泡，并且能够发挥多种生物学作用。近年来干细胞来源的外泌体研究成为热点，对干细胞外泌体的生物学功能，以及其在临床当中的应用进行了较多研究探索。本文拟就干细胞外泌体的研究现状进行综述，重点阐述干细胞外泌体发挥生物学效应的物质基础及机制，以及干细胞外泌体在临床应用中的研究进展。
1、干细胞外泌体简介
1.1 外泌体与微泡：
两者均属于细胞外囊泡[4]（Extracellular vesicles,EV），是细胞在静息或应激状态下产生的异质性膜分泌体系[5],包括直径在100~1000nm的微泡（microvesicle,MV）和30~100nm的外泌体（exosome）。两者在多数情况下被混淆，其主要区别在于形成方式不同。微泡通常比外泌体大，是质膜直接以出芽的方式向细胞外突出形成的大囊泡[6].外泌体则是经由内涵体（endosome）途径生成[3].细胞内晚期内涵体的界膜多处凹陷，向内出芽形成管腔状囊泡，从而转变为具有动态亚细胞结构的多囊泡体（multi-vesicle bodys,MVBs）。MVBs是真核细胞重要的蛋白运输与分拣中心，当MVBs与胞膜融合后，其内的管腔状囊泡凹陷以内出芽方式形成颗粒状小囊泡，并释放入细胞外环境，即外泌体。参与细胞信息传递的外囊泡即为外泌体和微泡，在已发表的文献中多将两者合称为EV.
1.2 干细胞外泌体：
干细胞来源的外泌体是干细胞在静息或缺氧应激、辐照、氧化损伤等刺激下分泌产生的细胞外囊泡[7],可通过选择性的转运蛋白质、m RNA、micro RNA来充当干细胞与已分化细胞的信号分子[2].现有研究已证明间充质干细胞外泌体在减少心肌梗死面积[8],减轻肢体缺血[9],增进伤口愈合[10-11],改善移植物抗宿主病（graftversus-host disease,GVHD）[12],减少肾损伤[13],促进肝再生[14],减轻视网膜损伤[15],以及最近改善软骨[16]和骨再生[17]等方面具有重要作用。外泌体是细胞间信息交流的重要载体，且外泌体特性与其来源的细胞有关，因此干细胞外泌体的功能与其干细胞的功能密切相关。Quesemberry[18]等人提出外泌体扮演着干细胞生物学连续体模型的关键角色，则可推测外泌体在促血管形成、促进细胞新生及免疫调节方面有重要作用。
2、干细胞外泌体的生物学功能
外泌体表面富含胆固醇、甘油二脂、鞘脂、磷脂等脂类物质，这些脂类分子不仅可以维持外泌体的形态，还可以作为信号分子参与多种生物学过程[19].且外泌体内载有蛋白质、m RNA、micro RNA等生物学信息，在细胞微环境中发挥重要作用[20].研究发现，外泌体不仅存在于体内活细胞，在体外培养的细胞中也能检测到外泌体，如脂肪细胞、肿瘤细胞、间充质干细胞等[21].随着研究进展，外泌体已可从人体血液、尿液、羊水及腹水等多种体液中分离出[22].这说明外泌体不仅是细胞正常生理病理的代谢产物，且分泌外泌体是一种普遍的细胞功能[23].Lai等[24]研究发现，骨髓MSC培养基上清液中发挥损伤修复作用的物质可能是一种直径在50~100nm的磷脂膜包裹的小囊泡。后续研究发现此种囊泡可参与机体免疫调节、血管新生、细胞增殖及凋亡等环节，从而发挥组织修复作用。
2.1 免疫调节：
Zou等[25]研究发现，间充质干细胞外泌体可降低巨噬细胞趋化蛋白CX3CL1及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）的表达，同时上调白细胞介素-10（IL-10），降低局部炎症反应，起到免疫调节的作用。Kordelas等[12]研究发现，干细胞外泌体可降低难治性抗移植物抗宿主病（therapy-refractory graft-versus-host disease,GVHD）患者体内的IL-1、TNF-及-干扰素水平，调节机体免疫，促进受损组织修复。
2.2 促血管新生：
有研究证明[26-27]来自内皮祖细胞的外泌体携带有促血管生成的mi RNA,如mi R-126、mi R-296和let-7,其能够在静止的内皮细胞中通过水平转移RNA激活血管形成。当MSC外泌体与血管内皮细胞体外共混培养条件下，MSC外泌体可被血管内皮细胞摄取并内化，经real time-PCR检测发现，培养后的血管内皮细胞同样高表达MSC外泌体携带的促血管化mi RNA[28].脂质间充质干细胞（adipose mesenchymal stem cells,ASCs）可促进血管内皮的增生，并且血小板衍生的生长因子可促进ASCs释放增强血管生长潜力的外泌体[29].人脐带MSCs分泌的外泌体与体外培养的人脐静脉内皮细胞共培养时，内皮细胞成管状结构更加明显，内皮细胞迁移更加良好[30].
2.3 促进细胞增殖、抑制细胞凋亡：
在甘油诱导的严重联合免疫缺陷（severe combined immune deficiency,SCID）鼠急性肾损伤模型中发现骨髓MSC分泌的外泌体具有保护肾功能的作用[31],其修复能力与其母体细胞无显着性差异。其通过上调bcl-xl、bcl2、birc8等抗凋亡基因，下调Casp1、Casp8、LTA等促凋亡基因，同时活化细胞外信号调节激酶，以促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而发挥组织修复作用。此外，外泌体可通过向靶细胞转运RNA,如m RNA、mi RNA等，诱导靶细胞合成一些因子，如肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等，激活信号通路，调控靶细胞的细胞周期活动，最终促进其增殖[13].
外泌体由干细胞释放后可通过弥散、内吞、受体介导等方式进入靶细胞，转运特异性蛋白、脂质、m RNA和mi RNA等生物活性物质，从而发挥多种生物学功能。而且根据当前国内外研究，干细胞外泌体促进血管新生的机制与其向靶细胞转运具有促血管生成作用的mi RNA有着密切的联系。
3、外泌体的作用方式
外泌体内含有多种生长因子及细胞因子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、干细胞因子（Stem Cell Factors,SCF），并且几乎所有的外泌体都含有生理活性的脂质成分，如1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-l-phosphate,S1P）、神经酰胺-1-磷酸（ceramide-1-phosphate,C1P）。外泌体进入靶细胞后，这些旁分泌因子可与细胞相互作用，如S1P、C1P可抑制细胞凋亡和刺激血管新生[32].一系列研究表明，外泌体发挥作用的方式主要有3种：（1）通过直接识别靶细胞表面的信号分子，与受体结合传递细胞间信息[33];（2）外泌体与靶细胞融合后，释放其内容物，实现信息转运[34-36];（3）通过释放胞内的信号分子作用于靶细胞表面受体，完成信息转运[37-38].
通过识别靶细胞膜表面的信号分子转运信息，常见于免疫系统中。第二种作用方式是Valadi等[34]在实验中观察到鼠肥大细胞分泌的外泌体可被人肥大细胞所摄取而发现的，外泌体所携带的m RNA进入细胞后会被翻译成蛋白质。这是研究者首次发现基于基因水平的细胞间的信息转运。这种信息转运广泛存在于机体中，例脂肪细胞的脂肪合成[36],间充质干细胞的心肌保护作用[24]等。外泌体中的细胞因子，如血管内皮生长因子，纤维母细胞生长因子等，通过第三种作用方式与内皮细胞表面受体相结合起到促进血管形成的作用[37].因而干细胞来源的外泌体促血管新生、促进细胞增殖、抑制细胞凋亡等作用，可能与多种机制共同作用有关，具体作用方式尚待进一步探究。
4、干细胞外泌体的生物学优势及临床应用前景
目前干细胞广泛应用于组织修复及缺血性疾病治疗领域。与干细胞比较，作为其旁分泌物的干细胞外泌体具有更稳定的生物特性，有研究表明[39]外泌体在-80℃保存2年仍能保持其生物学功能。在体内实验中外泌体的脂质双分子膜结构能防止其内容物降解，保持内部蛋白及遗传物质的活性[40].而且与干细胞分泌的可溶性细胞因子不同，外泌体可直接进入靶细胞，通过向靶细胞转运特异性蛋白、脂质及RNA等生物活性物质，来诱导靶细胞的增殖、迁移、血管化等生物学变化，从而改变局部微环境，稳定而持久地发挥多种生物学功能。这种载体式信号转导方式使外泌体具备更高更稳定的信号转导效率，且在生物体内不会被细胞外介质稀释[41].
4.1 干细胞外泌体对创面的修复作用：
研究发现，MSC外泌体可通过促进血管生成发挥组织修复作用。Zhang等[11]研究发现，MSC外泌体可促进热刺激后皮肤细胞的增殖，并抑制其凋亡，在大鼠皮肤烧伤模型中，外泌体能促进烧伤部位的再上皮化，加快伤口愈合。人脐带MSC外泌体所递送的Wnt4基因信号是皮肤伤口愈合所需的。在体外实验中[10],成纤维细胞和人脐静脉内皮细胞的增殖及迁移依赖于MSC外泌体的剂量。同样，成纤维细胞分泌的I型、III型胶原、弹性蛋白量的提高和血管内皮细胞管状形成率的提高也与外泌体的浓度增加有关。
4.2 干细胞外泌体在缺血性疾病中的治疗作用：
研究发现，人CD34+造血干细胞分泌的外泌体具有促血管形成的作用，从而改善缺血性疾病[40].MSC外泌体可通过转运micro RNA改善心肌缺血，对心脏功能产生保护作用[24].在缺血性脑病中，可同样观察到间充质干细胞可通过外泌体的转运，使具有保护作用的mi R-133b进入到周围神经元，改善疾病状况[42].在小鼠后肢缺血模型中，HU GW[9]等发现MSC外泌体可促进小鼠血管生成和血液灌注来减轻严重的后肢缺血。干细胞分泌的外泌体具有促血管生成的作用，这在缺血性疾病的治疗中具有非常重要的意义。
4.3 干细胞外泌体对器官急性损伤治疗方面的临床应用前景：
相关研究已证实来源于胚胎干细胞（embryonic stem cells,ESCs）和某些成体干细胞的外泌体可以改变受体细胞的生理功能，从而保护急性损伤的心脏和肾脏。Lai等[24]观察到纯化的MSC外泌体能够减少小鼠心脏的梗死面积。Arslan等[43]也研究证明，MSC外泌体可通过增加ATP水平，降低氧化应激，激活P13K/Akt通路增强心肌生存能力及防止缺血再灌注损伤后的心肌不良重塑。MSCs生成的外泌体在治疗急性心肌梗死方面有着巨大的潜力。上皮细胞分泌的外泌体，其内的激活转录因子3（activating transcription factor 3,ATF3）RNA可减弱缺血再灌注损伤时的促炎基因CMP-1的转录，减轻炎症反应，起到肾保护作用[44].在急性肾损伤的干细胞治疗实验中，MSC外泌体可通过旁分泌途径提高肾脏的恢复[45].
4.4 干细胞外泌体对骨及软骨损伤治疗方面的临床应用前景：
Strassburg等[46]研究发现，外泌体与髓核细胞的相互作用可能是MSC促进退化的椎间盘结构恢复的一种机制。最近研究报道[16],在免疫大鼠骨软骨缺损模型中人MSC外泌体可促进软骨再生。在该研究中，外泌体加速了新组织的填充，II型胶原的合成，并增强硫酸化糖胺聚糖（sulphated glycosaminoglycan,s-GAG）的基质合成。到12周末，观察到MSC外泌体处理的大鼠其软骨和软骨下骨完全恢复，特征包括表面具有良好且规则的透明软骨，并与相邻软骨完全结合。TAO SC[47]等研究发现，过渡表达mi R-140-5p滑膜间充质干细胞（mi R-140-5p-overexpressing synovial mesenchymal stem cells,SMSC-140s）的外泌体在骨关节炎大鼠模型中可有效治疗骨关节炎（Osteoarthritis,OA）。MSC外泌体因其抗纤维化、抗凋亡、免疫调节功能，在骨关节炎、风湿性关节炎等疾病中的治疗作用将有着巨大的临床应用前景[48].
4.5 干细胞外泌体作为药物载体的临床应用前景：
理想的药物载体需能逃避宿主免疫系统，被靶细胞特异性吸收。具有足够时长的循环半衰期，无毒性，且能加载多种不同的药物。因此外泌体作为一种天然的脂质体，被认为较目前广泛使用的人工合成脂质体具有更多优势。将外泌体用于药物递送的另一个重要考虑因素是外泌体的细胞来源，例如，临床试验的树突状细胞（dendritic cell,DC）外泌体已被纯化，并负载抗原肽来刺激T细胞增殖，将其作为一个潜在的抗肿瘤或感染性疾病的疫苗[49].然而，DC外泌体是具有免疫原性的，并且将它们作为药物递送载体时需要使用免疫相容性外泌体。因此，用于药物递送的外泌体，其理想的细胞来源是可产生丰富的非免疫原性外泌体的细胞。人胚胎干细胞衍生的间充质干细胞（human embryonic stem cellderived mesenchymal stem cells,h ESC-MSCs）为外泌体运用于理想的药物载体提供了来源[50].MSC有一个十分独特的功能，可以调节参与适应性免疫和固有免疫的多种细胞，从而产生免疫抑制和免疫调节的效应[51].MSC在同种异体宿主中耐受性良好，因此推测它们的分泌的外泌体也可具有良好的耐受性。与此假设一致，在小鼠动物模型研究中发现，用来源于人胚胎干细胞的外泌体静脉注射治疗具有免疫能力的小鼠可达到一定的治疗效果，且未用免疫抑制药物抑制小鼠的免疫系统[24,52].MSC外泌体被证明是普遍耐受性良好，并且所具有免疫原性及毒性的风险最小[12,16].这种以同种异体或自体方式发挥免疫抑制和调节作用的能力可以增强MSC外泌体即药物递送载体的寿命和其装载药物的生物利用度。因此可想而知，静脉输注MSC外泌体可以耐受性良好，便于更精确剂量的装载药物。
5、结语与展望
外泌体的发现丰富了研究者们对细胞间通讯方式的认识，加深了对机体生理、病理过程的理解。近年来，干细胞外泌体研究成为热点，发现了其优良的生物学效应，有着十分广阔的临床应用前景。越来越多的研究表明，干细胞外泌体可减少细胞凋亡、减轻炎症反应、促进血管生成、抑制纤维化、提高组织修复潜力等重要生物学作用。外泌体的这些作用使得其在治疗心肌梗死，皮肤创伤等组织损伤中存在良好的应用前景，并且已经有较多深入的研究。与干细胞的移植治疗相比，干细胞外泌体可以降低细胞移植致瘤风险，因此通过干细胞来源的外泌体进行促进血管生成和增强损伤细胞修复，有望成为组织损伤修复的治疗新策略。外泌体的独特生物学优势也为未来药物载体的研发开启了一条全新的思路，但还需解决以下问题：如何大量制备纯化的外泌体，如何根据外泌体半衰期制定合适的给药途径及频次，以及提高治疗靶向性，降低不良反应。目前，对干细胞外泌体研究仍处于临床前期，而且对其生物效应的作用机制研究还不足，干细胞外泌体治疗疾病的效率和安全性可能是未来亟需研究的问题。总之，随着对干细胞外泌体的深入研究，其在未来可能对于疾病诊断、干细胞治疗、药物递送等领域发挥重要作用。
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