【摘 要】为进一步规范注射剂类药品的生产秩序，加强对药品生产工艺和处方变更的监管，规范企业处方工艺变更的研究和申报行为，排除临床用药隐患，国家开始着手对于注射剂类药品的生产工艺和处方进行核查和鉴定，为保证注射剂类药品生产工艺和处方核查的顺利进行，我们先对生产工艺的变更问题以及处方核查问题进行探讨。
【关键词】注射剂类药品；生产工艺；处方核查
1 引言
化学药品生产工艺变更存在较大风险，我们尽最大可能的避免潜在风险的发生，因此需要对生产工艺的变更进行全面的评估和检测。工艺的变更可能会影响药品质量、安全性和有效性，化学药品注射剂不同程度和种类的生产工艺变更对于产品质量的影响是不同的，因此需要根据实际的变更情况进行相应的研究工作，以评估生产工艺变更对产品质量安全性和有效性的影响，从而保证上市后产品的质量达到国家要求的标准。
2 注射剂类药品的生产工艺变更的一般要求
2.1 注射类药品生产工艺变更
注射剂的生产工艺一般包括配制、溶解、混合、滤过等步骤，其中灭菌是注射剂的一个十分重要的步骤。 灭菌的过程是需要十分的精准和详细的，因为无菌产品的质量保障就在于生产过程中采用合格的灭菌工艺。 一般说来生产步骤是大体一致的，但是注射剂上市后发生的生产工艺变更却较难估计，因为变更的方式多种多样。不过我们可以根据生产工艺变更所涉及的药品生产关键环节和相关参数，来评估生产工艺变更对产品质量及安全性及有效性的影响。通常情况下注射剂生产工艺变更通常包括两种情况：生产设备变更和生产过程的变更。生产设备的变更包括：简单的设备变更和复杂的设备变更。简单设备的变更对整个生产过程的影响较小，复杂设备的变更影响相对较大。生产过程的变更包括注射剂的生产过程的变更，以及生产工艺发生重大变化，值得一体的是生产过程的变更应包括处方的变更和工艺的变更，这两种变化过程都会对药品的安全性和有效性产生重要的影响，因此为了保证产品的质量，我们应该充分考虑上市后产品工艺的变更，以确保产品在临床使用时的安全性。
2.2 注射类药品生产工艺变更的要求
注射剂药品的生产工艺一直在随着医学的发展在变化，我们在这里不对每个过程都进行详细的说明，对其中的灭菌过程进行详细的解说一下。一般来说进行系统的灭菌工艺验证是非常有必要的，原则上注射剂灭菌应采取终端灭菌的方式，但是在实际操作中，产品的灭菌会受到多种因素的影响。所谓终端灭菌工艺主要包括灭菌前微生物污染水平测定、热穿透试验等两个方面。但是偶尔有些情况下产品不能耐受终端灭菌工艺条件，此时我们不能够选择大容量注射剂，而应尽量优化处方工艺来改变制剂的耐热性。优化处方工艺处方变更的方法是由变更辅料种类、用量、来源、型号或级别以及变更原料药来源几种情况形成的。但是在特殊的情况下，当产品实在无法耐受，我们就要考虑选择其他剂型。在选择灭菌方法时要考虑到注射剂容量的大小，一般小容量注射剂的灭菌要求是和大容量注射剂的要求差别不大的。一般都要首选终端灭菌工艺，相关技术要求也和大容量注射剂没有多大的差距。但是我们在实际的制作和生产中药做到具体问题具体分析，不能忽视注射剂的容量这个问题。但是如果我们在实际的应用中有足够的资料证明终端灭菌工艺是不适合这种注射剂的，就要考虑采用无菌生产工艺，采用无菌生产工艺时也必须确保生产过程和设备的安全无菌。如果在注射剂制作的过程中染菌的话，会对整个生产过程带来毁灭性的破坏，因此保证注射剂灭菌的可靠性，也是一个值得我们投入大量的人力和物力的领域。
2.3 生产工艺变更类型与变更研究资料要求
2.3.1 生产工艺变更类型
注射剂类药品生产工艺变更包括生产设备变更、药品生产过程变更、增加生产过程质量控制方法及严格控制限度等几种情况。生产设备变更又可以分为简单的设备变更和复杂设备变更。简单设备的变更对于产品质量和有效性等影响较小，复杂设备的变更对于产品质量和安全性等影响较大，因此对于简单设备和复杂设备，在生产工艺变更中应该有区别的对待。变更注射剂配制方法在产品生产过程中对产品质量影响较小，不属于重大工艺改变，但它可以对对产品的稳定性以及所含的杂志产生影响，因此我们需要分析它变更的程度和对药品的影响。增加生产过程质量控制方法或严格控制限度，可以更好地控制药品生产过程和保证药品质量和安全性。在此类变更中，生产工艺这种变更方式对药品质量和安全性产生的影响较小，对其进行的研究验证工作相对比较简单。
2.3.2 变更研究资料要求
对于已上市药品工艺的变更我们必须给以高度的重视，及时申报。其次，要有针对性的对药品变更前后的安全性和稳定性进行鉴定，全面分析生产工艺的变更对药品质量的影响，确保变更内容的合理性和可行性。对工艺、处方与质量标准不相适应的，责令限期建立完善相应内控标准，并申报修订国家药品标准。
3 处方变更核查的一般要求
3.1 辅料种类变更
我们在已批的药品中加入一种辅料或者减少一种辅料或者用另外一种辅料来替换之前的辅料，这三种方式均可以被称作是辅料种类的变更。变更辅料的种类对于产品的质量和安全性的影响是很大的，如果我们增加一部分辅料的话，或许仅仅是很小的一部分，但是产品可能会因此产生不一样的性能，因此做好对辅料种类变更的检查和鉴定对于进行全面的研究工作非常重要。
3.2 辅料用量变更
辅料用量的变更主要是指处方中某一种或某几种辅料的增加或减少。如果当辅料用量增加时，我们应该关注正常的辅料范围，使得增加的辅料不超过我们国家对注射剂当中的辅佐用料的最大范围，因为这关系到我们生产的药品的质量以及其疗效。如果超过这个范围要及时申报，方便我们及时的找出这种药品产生的消极的影响，也有利于我们及时正确的解决其不良的影响。反言之，当辅料减少时，我们应关注辅料的减少是否对产品的质量产生影响，当然我们更应该注意辅料减少对产品保质期的影响，这也是重视产品质量的一种体现。辅料用量增加和减少均可能影响药品的质量及安全性，因此需要进行较为全面的研究工作，对于辅料用量的研究绝不可疏忽大意，只有证明变更后的产品质量和安全有效性符合原批准的要求才可使用。
3.3 辅料来源、型号或级别变更
辅料的来源变更是指变更辅料的生产商。在变更注射类药品来源方面，由于注射剂中所用辅料种类繁多，结构复杂，使得不同生产商对于同一原料药生产的工艺、环境（温度和湿度）、生产设备等情况不同，不同生产商具有不同的生产工艺以及个人经验，因此在辅料的型号选择上，注射辅料的级别上存在较大差异，使得不同型号、级别的注射剂辅料可能理化性质有所不同，由此可能导致产品的质量和安全性不同，因此一般需要进行比较全面的质量控制验证工作，对于辅料来源、型号或级别的变更也应进行全面的质量控制、安全性或有效性研究。
4 结束语
已上市的注射剂药品处方变更的具体情形较为复杂，可能涉及到多个变更。也可能存在由一个变更导致的关联变更，论何种变更，都应详细说明变更的理由、依据和具体变更内容，对变更前后药品的质量和稳定性进行全面的对比研究，进行必要的有效性和安全性验证，需要生产企业对生产工艺变更深入分析，对生产前后的产品质量和安全性进行对比研究从而得出工艺变更对产品安全性和有效性的影响。
参考文献：
[2]李铮.注射剂类药品生产工艺和处方核查的一般要求[J].注射剂药品局，2011（09）.
