Abstract:Fetal growth restriction （FGR） causes adverse pregnancy outcomes frequently, influences childhood neural development and is related with adult cardiocerebrovascular disease. Fetal umbilical arterial Doppler flow is commonly used to diagnose FGR. The intrauterine risk for the fetus becomes higher as the umbilical arterial blood flow resistance increases.However, the change of umbilical arterial blood flow is non-specific. Doppler flow spectrums of uterus artery, fetal middle cerebral artery and ductus venosus are applied to evaluate FGR in clinical. In recent years, some studies have shown that myocardial performance index, umbilical vein, and renal artery blood flow spectrum have a certain clinical value to predict FGR.
Keyword:Fetal growth restriction; Doppler ultrasound; Blood flow spectrum;
胎儿生长受限 （fetal growth restriction, FGR） 是产科常见的并发症之一， 同时也是导致围生期不良妊娠结局的主要原因之一。FGR不仅导致胎儿生长发育迟缓， 造成胎儿宫内窘迫、早产、死产等不良妊娠结局；甚至影响婴幼儿及青少年神经系统的发育， 远期也是成年人心脑血管等疾病的相关高危因素。文献报道我国FGR发病率约为8.77%[1].随着我国二孩政策的开放， 高龄高危妊娠孕妇的增加， FGR的发病率也呈上升趋势。目前诊断FGR的方法较多， 有临床对孕妇宫高、腹围、体重等的监测， 以及利用生化辅助检查和超声测量胎儿生长发育的各项指标。近年来， 随着多普勒超声在胎儿血流动力学检测中的研究应用， 监测评估FGR的指标越来越多。由于FGR的发病原因众多， 主要有孕妇因素、胎盘因素、胎儿因素， 经常是多个因素相互作用的最终结果， 超声评价的参数也不断增加和完善。现对相关血流参数进行综述， 期望临床选取更敏感的指标有效评估FGR, 为采取相应治疗处理措施提供监测依据， 从而减少胎儿不良妊娠结局的发生。
1、相关概念
1.1 FGR和小于胎龄儿 （small for gestation age, SGA）
国内外关于FGR的诊断标准存在争议。美国妇产科医师学院关于FGR的指南说明， 胎儿估计体重 （estimated fetal weight, EFW） 小于相应胎龄体重第10百分位数， 未能达到其生长潜能定义为FGR;出生后体重小于相应胎龄体重第10百分位数定义为SGA[2].FGR指出生前胎儿体重低， SGA指出生后新生儿低体重。也有文献报道， EFW小于相应胎龄体重的第3~9百分位数为SGA;EFW小于相应胎龄体重的第3百分位数以下或EFW小于相应胎龄体重的第10百分位数以下合并脑胎盘血流比值和 （或） 子宫动脉搏动指数小于第5百分位数为FGR[3].我国第8版妇产科学[4]将SGA定义为EFW小于相应胎龄体重的第10百分位数或2倍标准差， 37周后体重并将SGA分为三大类：胎儿结构和多普勒血流频谱均未见明显异常者为正常SGA;胎儿结构异常或存在遗传性疾病者为异常SGA;而无法达到其应有生长潜力的SGA为FGR;书中将FGR归为SGA的一种分型， 并将胎儿EFW小于相应胎龄第3百分位数同时伴有血流频谱异常者定义为严重的FGR.
1.2 早发型FGR和晚发型FGR
根据多普勒超声诊断FGR时胎龄的大小分为早发型FGR和迟发型FGR.而其划分的孕周文献报道有所不同。Savchev等[5]以32孕周作为早发型与迟发型FGR的分界点分开研究FGR的诊断、临床治疗及预后分析。Caradeux等[6]将34孕周前发生的FGR作为早发型FGR进行研究报道。文献报道监测脐动脉血流参数评估早发型FGR预后时， 需要考虑早产的风险或继续妊娠造成的不良结局[7].充分评估后选择适当的孕周与方式终止妊娠。晚发型FGR预后较好， 但通常多次测量脐动脉血流频谱未见明显异常改变， 临床容易漏诊从而引发不良妊娠结局。需要临床使用更多的血流频谱参数来监测胎儿宫内安危。
2、常用血流指标
多普勒超声测量血流的基本参数包括收缩期峰值流速 （peak systolic velocity, PSV） , 舒张末期流速 （end diastolic velocity, EDV） , 搏动指数 （pulsatility index, PI） 、阻力指数 （resistance index, RI） , 收缩期峰值流速/舒张末期流速 （PSV/EDV, S/D） .
2.1 脐动脉
脐动脉血流测定是临床诊断、治疗FGR及预测妊娠结局的常用指标。彭静和柳杨[8]对2 146名正常胎儿脐动脉血流监测发现， 中孕期胎儿脐动脉-S/D、PI、RI的均数分别为3.52、1.19、0.70, 晚孕期下降为2.47、0.83、0.52, 证实胎儿脐动脉血流阻力随着孕周的增加逐渐下降。孙聪欣等[9]对33例孕20~30周超声检查发现脐动脉舒张期血流缺失 （absent end diastolic velocity, AEDV） 的胎儿进行随访， 1周后30例胎死宫内， 1例出生7 d后新生儿颅内出血死亡， 2例早产儿存活。由此可见， 脐动脉出现AEDV时， 胎儿围生期死亡率显着增加， 必须引起临床重视。Ali等[10]对脐动脉频谱正常和异常的FGR各50例进行对照研究， 发现其早产率分别为14%和96%, 异常组新生儿重症监护室住院率达82%, 围生期死亡率增加3倍。FGR的脐动脉血流异常对临床评估胎儿宫内安危具有重要的指导意义。FGR不伴有脐动脉血流异常时， 可继续妊娠观察；脐动脉-S/D值增高或出现AEDV时， 应结合临床治疗并密切超声随访监测；出现舒张末期血流反向 （reversed end diastolic velocity, REDV） 时应及时终止妊娠。
赵明红和潘晓林[11]对妊娠28周后临床发现的156例FGR进行脐动脉动态监测， 于分娩前最后1周将其按脐动脉-S/D值3及脐动脉舒张期血流反向或倒置分为三组， 研究发现随着脐动脉血流异常程度的加重， FGR的新生儿出生胎龄、体重降低， 并发症增多、入住新生儿重症监护室时间增加。动态监测FGR的脐动脉血流能有效指导FGR的临床管理。然而有文献报道， 当母体有合并症或胎儿自身原因时均可能导致脐动脉-S/D增高， 脐动脉-S/D异常对于诊断FGR特异度较低[7].部分迟发型FGR脐动脉指标正常， 但是不良妊娠结局显着高于正常胎龄儿。这需要临床采用其他血流参数对FGR进行诊断分析。
2.2 子宫动脉 （uterine artery, UtA）
国内一项对正常妊娠妇女UtA血流参数的大样本量研究发现中孕期孕妇UtA-S/D、PI、RI均数分别为2.80、1.38、0.56, 晚孕期降低为2.50、1.04、0.50.随着孕周增加， 孕妇UtA-RI也呈下降趋势[8].贾丽[12]对472例妊娠26~30周的高危单胎孕妇UtA和脐动脉进行监测， 并随访妊娠结局， 研究发现脐动脉-S/D与脐动脉-RI联合对FGR预测的灵敏度为38%.而UtA-S/D与UtA-RI联合对FGR预测的灵敏度为64%.UtA舒张早期切迹对FGR的灵敏度和阳性预测率分别为67%和50%.由此可以看出， UtA频谱参数预测FGR较脐动脉指标更敏感。国外一项荟萃研究对61个文献报道的FGR （共41 131例胎儿） 病例进行Meta数据分析发现， 妊娠中期出现的UtA舒张早期切迹比妊娠早期的切迹预测FGR的准确性更高[13].在高危妊娠中UtA-PI增高伴舒张切迹出现更有诊断价值。Litwińska等[14]对320个孕妇的多项指标随访监测发现， 当胎儿合并母体高危因素， 尤其是高血压、子痫前期的孕妇， UtA-PI结合胎盘生长因子对FGR预测的灵敏度及特异度分别为91%和83%.
2.3 大脑中动脉 （middle cerebral artery, MCA）
当临床怀疑迟发型FGR, 应用多普勒超声监测脐动脉、UtA血流频谱时经常未见异常改变， 而MCA-PI、脑-脐动脉搏动指数比 （cerebral-umbilical pulsatility ratio, CPR） 随着病情进展异常变化明显[15-16].近年来国外学者探讨MCA-PSV来预测FGR的妊娠结局。Mari等[17]对30例伴发脐动脉血流异常的重症FGR进行超声监测， 于出生前或胎死宫内前对MCA-PSA和PI进行连续监测；MCA-PI可降低后恢复正常， 而PSV始终异常， 提示MCA-PSV较PI在FGR不良妊娠结局预测中更敏感可靠。由于在多普勒血流频谱监测中发现， FGR病例中CPR异常早发于MCA-PI, 且CPR对不良妊娠结局的预测明显优于UtA及脐动脉各项参数；对于FGR的产前超声多普勒监测， 国内外学者多采取脐动脉、UtA、MCA等多项指标联合观测[18-20].Hernandez-Andrade等[18]对2 986名20~24周胎儿的大小测量并监测脐动脉-PI、UtA-PI、MCA-PI及CPR, 根据发现异常时的孕周分为早发型/晚发型/出生后。随访发现， 三种类型SGA的发病率分别为1.1%、9.6%、14.7%.CPR小于第5百分位数预测三者的阳性似然比分别为8.2、1.6、1.9.UtA-PI大于第95百分位数预测迟发型及出生后SGA敏感性高， 脐动脉-PI大于95%预测早发型SGA敏感性高。国外一项包括128个研究， 47 748名孕妇的荟萃研究发现， 尽管CPR异常对于预测不良妊娠结局灵敏度、特异度的报道存在差异， 但CPR异常对不良妊娠结局的预测确实明显优于脐动脉和MCA[19].Triunfo等[20]对129例低危单胎孕妇 （89例SGA, 40例FGR） 在37孕周进行多普勒超声监测UtA-PI、CPR、脐静脉血流量， 研究发现这些指标结合EFW对于预测胎儿不良妊娠结局的检出率约提高30%.
2.4 静脉导管 （ductus venosus, DV）
DV是胎儿期特有的循环通道， 连接腹内脐静脉与下腔静脉进入右心房， 其血流变化是胎儿心功能和胎儿的整体发育状况的反映。Carvaho等[21]报道FGR进展到一定阶段时， 胎儿处于宫内持续缺氧状态， 上腔静脉大部分血液回流至右心房， 从而导致右心前负荷不断增加， 频谱多普勒发现DV-PI、S/D值均较正常胎儿增高。当DV-a波出现显着下降， 甚至出现AEDV或REDV时， 多提示胎儿对缺氧已失去代偿能力， 右心功能恶化， 伴有脐动脉异常时需要临床立即处理。Marsoosi等[22]对43名FGR胎儿每1~2周进行DV血流频谱监测， 平均分娩孕周为33.4周， 其中7例脑室出血， 9例新生儿死亡。研究表明， DV-a波消失或反向是预测FGR死亡、脑室出血等不良妊娠结局的一项重要指标。Hidaka等[23]对脐动脉-AEDV的FGR进行DV血流频谱监测直到随访至出生后， 发现DV-PI指标持续异常的时间越长， FGR的不良妊娠结局发生率越高；超声密切监测DV血流频谱变化能及早发现重症FGR, 预测FGR不良妊娠结局。
美国、加拿大、英国及法国妇产科医师协会推荐对FGR的多普勒血流监测提供相关建议和专家共识[2,24-25]:脐动脉血流是最基本、临床普遍应用的监测指标；对于高危妊娠， 从20周开始监测UtA血流， 对于FGR有一定的预测价值；对于脐动脉血流正常且足月的胎儿， MCA血流异常判断出生时酸中毒有中等预测价值；DV的a波消失或反向对于酸中毒及不良妊娠结局有中等预测价值。
3、其他血流指标
3.1 心肌做功指数 （myocardial performance index, MPI）
MPI由Tei首先提出， 故也称Tei指数。计算方法是等容收缩时间和等容舒张时间之和与射血时间的比值， 其测量方法简便， 重复性强， 不受心室几何形状及心率影响[26].Benavides-Serralde等[27]研究发现， FGR血流动力学变化早期通过MPI就能检测出其血流动力学改变， 且比DV、MCA血流异常出现更早。Hernandez-Andrade等[28]报道MPI异常是FGR心功能受损的一项重要指标， 在预测胎儿围生期死亡率时， 与DV异常预测的准确性相同；超声联合监测胎儿MPI、DV、主动脉峡部血流频谱有助于判断FGR严重程度、选择适当的分娩时机方式并预测胎儿围生期死亡率。Prez-Cruz等[3]分别对150名正常胎儿、59例迟发型SGA和150例迟发型FGR的左心室Tei指数进行产前测量， Tei指数范围分别为0.450.14, 0.510.08, 0.570.10, 可将Tei指数作为诊断FGR的一项参考指标。然而Henry等[29]对38例早发型FGR和14例迟发型FGR进行脐动脉、MCA、DV以及MPI监测。随访妊娠结局后发现， 其他血管参数与妊娠结局有显着相关性， 而MPI仅有微小的差异， 但无临床意义， 提示MPI不能作为预测FGR妊娠结局的有用指标。
3.2 脐静脉
各种原因导致FGR时， 可通过超声监测脐静脉血流频谱变化提示临床胎儿宫内情况。Rigano等[30]对21名FGR胎儿从妊娠23~36孕周进行连续超声监测脐动脉与脐静脉血流变化， 发现FGR的脐静脉血流量持续减少直到出生， 且脐静脉血流量下降早于脐动脉血流量改变数周。Parra-Saavedra等[31]对193例迟发型SGA的脐静脉和MCA进行超声监测预测不良妊娠结局， 将脐动脉血流量的临界值定为68 mL/ （minkg） :MCA-PI1.46, 脐静脉血流量68 mL/ （minkg） 时， 需要立即分娩的风险增加25%;而脐静脉血流量68 mL/ （minkg） , 立即分娩的风险增加53.1%.
3.3 椎动脉
文献报道椎动脉多普勒血流频谱指标具有诊断迟发型FGR的临床价值[32-33].因为椎动脉是MCA血供的上游来源， 椎动脉血流变化早于MCA血流改变， 椎动脉-PI可能比MCA-PI具有更早期诊断迟发型FGR的价值。有研究对114例正常胎儿椎动脉进行血流监测， 研究发现椎动脉-RI在24~25孕周时最高， 血流频谱类似于颈内动脉， 可将其作为评价胎儿血流动力学的一项指标[32].2012年， Morales-Rosell等[33]进一步报道将椎动脉血流频谱测值应用于FGR严重程度的预测研究， 通过超声监测571例严重FGR （均在34周后分娩） 的椎动脉、MAC、脐动脉血流频谱改变发现脐动脉-PI增高仅能预测轻度FGR, 而椎动脉-PI降低可以预测严重的FGR, MCA-PI不能预测FGR的严重程度。3.4肾动脉采用超声监测肾动脉血流频谱可以客观地评价胎儿的循环供血情况， 肾动脉的血流变化早于脐动脉血流改变， 灵敏度高。肾动脉-PSV下降程度与脐动脉-EDV下降呈正相关。Stigter等[34]对16例严重FGR胎儿的肾动脉超声监测发现， 与正常胎儿相比肾动脉-PSV明显下降。曹红珍等[35]对57例妊娠高血压合并FGR胎儿肾动脉进行超声监测， 研究发现肾动脉-PSV较正常组胎儿显着下降， 其11 cm/s时提示胎儿预后极差。
3.5 主动脉峡部 （aortic isthmus, AoI）
正常胎儿AoI-PSV及PI随孕周增加而逐渐增高。Rizzo等[36]对31例脐动脉出现AEDV或REDV的严重FGR同时监测DV与AoI处血流频谱， 结果发现， AoI频谱异常出现的时间早于DV, 且持续的时间也更长于DV.而Kennelly等[37]对72例合适胎龄儿、48例SGA和10例FGR的AoI血流频谱参数对比研究发现AoI-PSV、PI值并无明显差异。Ropacka-Lesiak等[38]通过监测33例FGR的AoI舒张期反向血流并随访预后， 提示舒张期的反向血流与不良妊娠结局无相关性， 不能作为预测FGR预后的指标。AoI-PSV、PI及舒张期反向血流指标在预测FGR中是否有临床意义需要进一步研究。周燕等[39]对30例FGR胎儿AoI与脐动脉血流频谱进行监测， 将AoI-S/D与脐动脉-S/D的比值小于0.63作为预测FGR的指标， 其诊断灵敏度及特异度分别为90%和70%.
3.6 胎盘内绒毛动脉 （intraplacental villous arteries, IPVA）
国内外学者开始研究直接影响胎盘功能的IPVA, 希望揭示胎盘内循环状况[40-41].当脐动脉阻力增高时， 至少30%的胎盘绒毛脉管系统出现异常；脐动脉出现AEDV或REDV时有60%~70%的绒毛脉管系统受到损害。Babic等[42]对38名正常胎儿与7例生长受限胎儿IPVP进行对比研究， 结果显示两组脐动脉-PI、RI比较差异无统计学意义， IPVP-PI、RI高于正常对照组。钟惠敏等[43]对13例FGR和50名正常胎儿胎盘绒毛树内血管形态的研究发现正常胎儿绒毛树内血管多数有各级分支， 呈珊瑚型, FGR组的血管缺乏分支， 呈海带型, 影响胎盘的物质交换。可将这种特殊表现作为诊断FGR的一项参考指标。
4、小结
有关FGR的诊断标准， 不同的国家和地区在研究入组时的纳入标准存在差异；早发型FGR和迟发型FGR的分界孕周， 文献报道在32孕周和34孕周也存在争议；这些差异导致多普勒超声在各项血流频谱监测时得出的参数指标不能统一应用。脐动脉、UtA、MCA以及DV在FGR的诊断监测中已经基本获得临床的认可， 国内外文献均有相关研究报道。而对于MPI、脐静脉、椎动脉、肾动脉、IoA以及IPVA在诊断监测FGR中的应用价值仍存在争议， 需要临床多中心、大样本的研究证实其可靠性。
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